Изобретение относится к области получения гетероциклических карбоновых кислот, а также их солей.
Предлагаемый способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы
Zi
н соон
ji
X - атом кислорода или серы;
где Y- атом водорода иди метил; Zi-атом фтора или хлора, метил или
метоксигруппа;
Zz - атом водорода или метил и RI и R2 - метил или этил основан на -известной в органическом синтезе реакции гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот.
Новые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.
Снособ заключается в том, что соединение общей структурной формулы
-Ч.„/)(.
-/ гЖ
COORj
Ц
где Кз - алкил с 1-4 атомами углерода и X, Y, Zi, Z2, RI и R2 имеют указанные выше значения, гидролизуют « выделяют целевой продукт или переводят его в соль; Rs может быть метилом, этилом, пропилом, нзопропилом, бутилом, вторичным бутилом или третичным бутилом.
Гидролиз проводят в кислой или щелочной
среде при температуре 20-130°С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, наиример, в разбавленной соляной кислоте или в смеси из ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты. Для
ного или щелочноземельного металла или в ра-створах карбонатов.
Из растворов солей щелочных или щелочноземельных металлов кислот формулы (I), которые вначале получают при гидролизе в щелочной среде, выделяют чистые соли концентрацией или выпариванием и перекристаллизацией. Можно также соль перевести в кислоту, а затем кислоту снова в соль.
Исходные вещества формулы (II) получают, например, исходя из соединений формулы (III)
где X, Y, Zi -и Zg имеют указанные выще значения.
Эти соединения подвергают взаимодействию с низшими алканолами, например, этанолом, в концентрированной серной кислоте и получают сложные эфиры карбоновых кислот, в частности этиловые сложные эфиры. Эти эфиры подвергают взаимодействию с дикетоном формулы (IV)
.rl2v I 2
VI
где RI и Ra имеют указаяные выше значения, в .присутствии основания в инертном растворителе и получают исходные вещества формулы (II).
Пример 1. а) 0,8 г этилового эфира 2,3дигидро-5- (2-ацетил-З-оксо- 1-бутенил) - 6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником при перемешивании в смеси из 5 мл ледяной уксусной кислоты, 5 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты, затем смесь разбавляют 50 мл воды, охлаждают и перемешивают еще 30 мин.
Сырой продукт фильтруют на нутч-фильтре, высушивают и перекристаллизовывают из бензола. Получают 0,4 г 2,3-дигидро-5-(2-ацетил3-оксо-1-бутенил)-6,7 - диметилбензофуран-2карбоновой кислоты, т. пл. 133-134° С; выход 55% от теоретического.
Исходный лродукт, этиловый сложный эфир 2,3-дигидро-5- (2-ацетил-З-оксо-1-бутенил)-6,7 - диметилбензофуран-2 - карбоновой кислоты, получают следующим образом:
б) 30 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты 3 час кипятят с обратным холодильником в 400 мл абсолютного этанола с 30 мл концентрированной серной кислоты. Затем в вакууме отгоняют 300 мл этанола и распределяют остаток между 300 мл воды и 300 мл простого эфира. Эфирную фазу промывают 200 мл воды, затем дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия по 100 мл, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Этиловый эфир
2,3-дигидро-5-формил - 6,7 - диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты кипит при 132- 135°С (0,02 мм рт. ст.), выход 26 г (77% от теоретического).
в) 2,0 г полученного по примеру 1,6 сложного эфира 2 час кипятят в 20 мл бензола с 0,53 г бутиламина, образующуюся при этом воду удаляют азеотропной дистилляцией, затем выпаривают бензол, остаток растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют
4 г ацетил ацетон а и кипятят смесь 75 Л4М« с обратным холодильником, раствор выли-вают на ВО мл воды и- экстрагируют реакцианную смесь 50 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия по 50 мл, высушивают над сульфатом «атрия и выпаривают. ОстатОК очищают хроматографией на силикагеле. Получают 0,8 г этилового эфира 2,3-дигидро-5 - (2-ацетил-3.-оксо-1 -бутенил) -6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
Пример 2. а) 0,9 г этилового эфира 2,3дигидро-5-(2-ацетил-З-оксо-1-бутенил)- 6-хлорбензо- Ь -тиофен-2-карбоновой кислоты 30 мин
кицятят, перемешивая, с обратным холодильником в смеси из 5 мл ледяной уксусной кислоты, 5 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь разбавляют 50мл воды, охлаждают ее и перемешивают еще
40 мин.
Сырой продукт отфильтровывают на нутчфильтре, высушивают и перекристаллизовывают из бензола. Получают 0,4 г 2,3-дигидро-5(2-ацетил-3-оксо-1-бутенил)-6 - хлорбензо- Ь|тиофен-2-карбоновую кислоту, т. пл. 155- 157° С; выход 50% от теоретического.
Исходный продукт, этиловый эфир 2,3-дигидро-5-(2-ацетил-З-оксо-1-бутенил) - 6-хлорбензо- 6 -тиофен-2-карбоновой кислоты, получаЮт следующим образом:
б)3 г 2,3-ДИгидрО-5-формил-6-хлорбензо & -тиофен-2-карбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 час в 40 мл абсолютного этанола с 3 мл концентрированной серной кислоты, затем в вакууме отгоняют 30 мл этанола и остаток распределяют между 30 мл воды и 30 мл простого эфира. Эфирную фазу промывают 20 мл воды дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия
по 10 мл, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток дистиллируют в глубоком вакууме. Этиловый эфир 2,3-дигидро-5формил - 6-хлорбензо- Ь -тиофен-2-карбоновой юислоты кипит при 137-145° С (0,02 мм рт. ст.,
выход 24 г (70% от теоретического).
в)2,2 г полученного по примеру 2,6 сложного эфира 2 час кипятят в 20 мл бензола с 0,53 г -бутиламина, образующуюся при этом воду удаляют азеотропной дистилляцией, зав 10 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют .4 г ацетилацетона и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 75 мин. Раствор выливают на 50 мл воды и реакционную смесь вытягивают 50 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды и дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия по 50 мл, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. Получают 0,9 е этилового эфира 2,3-дигидро-5- (2-ацетил-3-оксо-1-бутенил) -6-хлорбензо- & -тиофен-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
Предмет изобретения
Способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы I:
fft
,
СН 1
C
СОСИ
где X - атом кислорода или серы; Y - атом водорода или метил; Zi - атом фтора или хлора, метил или метоксигруппа; Zg-атом водорода или метил « RI и R2 - метил или- этил, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы И
j
,7.
Rf
)
Ж
R7.-C
COOR-,
Ir
15
где X, Y, Zi, Za, Ri и Rs имеют указанные выше значения, и Ra - алк-ил с 1-4 атомами углерода, гидролизуют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.
25
