СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1972 года по МПК C07D307/82 C07D333/68 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - гетероциклических карбоновых кислот формулы I

OjN

где X - ато.ч кислорода или серы;

Y - атом водорода или метильная

групла;

Zj - атом фтора или хлора иди метильная или метоксигругапа;

Z, атом водорода или метильная группа;

- адкильная грушна, содержащая один-(ПЯТЬ углерода, а также их солейЭти Соединения обладают ценнымл фармакологическими свойствами.

В соединениях формулы I Zi и Za занимают 4-, 6- или 7-.полол№ние. R обозначает метильиую, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вго/ -бутильную, т/э(г-бутильную, пентильную, 2-метилпентильную, изопеитильную, 2,2-диметилпропильную, I -метилбутильную, 1 -эт:ил.пропильНую, 1,2-диметиллропильную или г/ ет-певтильную группу.

Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения арилнитроалненов взаимодействием арилальдегидов с нитроалканами.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы II

10

где X, Y, Zi и Z2 имеют указанные значения, или реакционноспособное функциональное производное такого соединения подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом общей формулы III

п-с н

где R имеет значение, указанное в формуле I, и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.

мулы II можно применять, на-пример, соединения формулы На

где RI - алкильная, арильная или аралкильная группа и X, Y, Zi и Zs имеют значения, указанные в формуле I. В К ачвстве алкильной труппы RI обозначает преимущественно низшую алкильную группу, например этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втОуО-бутильную, г/ ет-бутильную, пентильную, изопентильную, 1-метилбутильную или гексильную группу, в качестве арильной группы - фенильную или замещенную фенильную группу, например «-толильную групиу, а в качестве аралкильной группы- бенаильную или л-,метилбензильную группу.

Соединение формулы II подвергают взаимодействию с Ьнитроалжаном преимущественно в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства. В качестве конденсирующего средства применяют, например, неорга« ческие или органические основания, такие каж гидроокиси щелочных дметаллов, например гидроокись калия или натрия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия, алкоголяты щелочных металлов, например, метилат натрия, первичные органические основания, например зтиламин илл бутиламни, вторичные органические основания, например пирролидин мор.фолин или пиперидин. Подходящими инертными растворителями являются, например, .бензол, толуол, хлорбензол, диоксан, ужсусная кислота, избыток органического основания или смеси растворителей, в частности смесь толуола и ледяной Зксусной кислоты.

МоЖНо применять один эквивалент альдегида формулы II и один эквивалент 1-нитроалкана; преимущественно применяют 1-ш троалкан в избытке. Реакцию ведут при 20-150°С. Реакции в растворителях при повышенной температуре проводят преимущественно при температуре кипения реакционной смеси. Можно действовать 1-нитроалка«ами на соединения формулы Па. Соединения формулы Па можно также получить как промежуточный продукт, если взаимодействие альдегидов формулы П с 1-нитроалканами проводить в присутствии первичных аминов в качестве конденсирующего средства.

При применении соединеиий формулы Па процесс проводят преи: 1ущественно в безводной алканавой кислоте, например уксусной.

При взаимодействии одного эквивалента соединения обшей формулы Па с одним эквивалентом 1-нитроалкапа формулы III отщепляется один эквивалент первичного амина, который преимущественно присоединяется к избыточной адкаиовой кислоте. Целесообразно применять 1-нитроалкан в избытке. Реакцию

можно вести при 20-130°С, преимущественно при температуре кипения реа.кцконной смеси. Исходные вещества общей формулы П можно, например, получить путем конденсации соединения общей формулы IV

соон

где X, Y, Zi и Z2 имеют значения, указанные в в формуле I, с дихлорметилалкиловы.м эфиром в инертном растворителе в присутствии катализатора Фриделя - Крафтса. Применяют, например, дихлорметилметиловый эфир в нитробензоле в пр-исутствии хлорида алюминия.

Вещества формулы Па можно получить, например, конденсацией соединений формулы II с первичными ачминами общей формулы V

RI - NH2,

где RI имеет значение, ytKasaHHoe в формуле Па, в инертном растворителе, например, бензоле или толуоле.

Пример 1 2,0 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-кар,боновой кислоты, 50 мл толуола, 20 мл леДЯной уксусной кислоты, 5 мл 1-нитропропана и 0,5 мл пиперидина кипятят в течеиие 7 час с обратным холодильником. Воду, образующуюся во время реакции, удаляют непрерывной азеотропной дистилляцией. Затем реакционную смесь охлаждают и к ней добавляют 100 мл простого эфира. Эфирный раствор промывают три раза водой по 100 мл, высущивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ледяной уксусной кислоты и получают 2,3 г 2,3-дигидро-5-(2-цитро-1-бутенил) - 6,7-диметилбепзофуран-2-карбоповой кислоты; т. пл. 145-147°С.

П р и м е р 2.

А. Аналогично примеру 1 получают из 3,0 г 2,3-дигидро-5-формил-6 - метошсибензофуран 2-карбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана и 0,7 мл пиперидина, растворенного в 75 мл толуола и 15 мл ледяной уксусной кислоты, 1,8 г 2,3-дигидро-5-(2-нитро-1-пропенил)-6-метоксибензофураН-2-карбоновой кислоты (из этанола); т. пл- 180- 82°С; выход 47% от теорииБ. В качестве исходного вещества применяют 2,3-дигидро-5-формил-б-метоКсибензофуран-2-карбоновую кислоту, которую получают, исходя из 2,3-дигидро-6-метоксибензофуран-2карбоновой кислоты, 74 г дихлорметилметилуола и 15 мл ледяной уксусной кислоты, 200 мл нитробензола, и получают 2,3-дигидро5-форм.ил-б-: 1етоксибензофуран-2 - карбоновую кислоту; т. пл. 212-214°С (из этилового эфира уксусной кислоты и диоксана); выход 38 г, 48% от теории.

.2-карбоыовой кислоты, 5 мл нитроэтана, 1 мл Пиперидина, растворенного в 70 мл толуола, и 27 мл ледяной уксусной 1сислоты 2,2 г 2,3-дигидро-3,6-диметил-5 - (2 -нитро - 1 -пропенил) .бензофуран-2чкарбоновой кислоты с т. пл131-133°С (из бензола и циклогексана); выход 44% от теории.

Б- 2,3-дигидро-3,6-диметил-5-формилбензофуран-2-карбоновую кислоту, применяемую в качестве исходного соединения, получают еледующим образом. 15,2 г 2,3-дигидро-3,6-диметил,бензо.фуран-2- карбоновой кислоты перемешивают с 40 мл нитробензола. Охлаждая смесь льдом, к ней добавляют порциями измельченный безводный хлорид алюминия так, чтобы температура не превышала 10°С. Затем охлаждают реакционную смесь до 0°С и добавляют каплями в течение 30 мин 14 г дихлорметилметилового эфира. Перемешивают суспензию еще 30 мин при комнатной температуре, выл.ивают ее на 250 г льда и добавляют к этой смеси 250 мл эфира. Отделяют эфирную фазу, цромывают ее 50 мл воды и экстрагируют концентрированным раствором бикарбоната натрия два раза по ,50 мл. Соляной кислотой в экстракте бикарбо.ната натрия устанавливают значение рН-1-2 и выпадающий осадок фильтруют на нутче.

Высушивают осадок и кристаллизуют его из .ледяной уксусной кислоты. Получают 6 г 2,3.дигиДро - 3,6 - дицметил-5-формилбензофуран-2.карбоновой кислоты; т- пл. 199-200°С; выход .35% от теории.

Пример 4.

А. Аналогично примеру 1 получают из 3,5 г 2,3-дигидро-5формил-6-хлорбензо (в) тиофен2-карбоновой кислоты, 7 мл нитроэтана, 1,5 мл пиоеридипа, растворенного в 53 мл то.луола, и 23 мл ледяной уксусной кислоты 2,3.дигидро - 5-(2-нитро-1-пропенил)-6 - хлорбензо (в) тиофен-2-карбоновую кислоту; т. пл. 165- 167°С (из этилового эфира уксусной кислоты); выход 0,8 г, 19% от теории.

Б. Исходное соединение 2,3-дпгидро-5-формил-6-хлор бензо (Ь) тиофен-2-карбоновую кислоту получают следующим образом. Смесь 96 г роданина, 169 г безводного ацетата натрия и 450 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до 100°С. К полученному раствору добавляют 126 г 2,4-дихлорбензальдегида, растворенного в 225 мл ледяной уксусной кислоты. Образующуюся суспензию кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником. Горячую реакционную смесь выливают в 6 .ледяной воды, после чего выпадает сырой 5-(2,4-дихлорбенз.илиден)-роданин, его фильтруют на нутче и промывают водойПолученный сырой продукт цри нагревании растворяют в 2 л 5%-пой водной гидроокиси натрия. Из охлажденного раствора выпадает ничтожно малое количество 2,4-ди.клорбензальдегида, который фильтруют- К фильтрату быстро в .избытке добавляют концентрированную соляную кислоту, снова охлаждают и фильтруют выпадающую 2.4-дихлор-а-мерка11токоричную кислоту. Кислоту .поглощают эфиром, эфирный раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток, 1350 мл диэтиленгликоля и 117 г метилата натрия, нагревают до 150-160°С (внутренняя температура) и перемешивают при этой температуре в течение часа. При этом дистиллируют метанол. После этого смесь выливают на 5 кг льда и соляной кислотой устанавливают кислую реакцию ;по кОНго. Выпадает 6-хлорбензо (Ь) тиофен-2-карбоновая кислота, ее фильтруют и перекристаллизовьгвают из диоксана и этилового эфира уксусной кислоты; т. пл. 283°С.

В- 40,4 г получаемой, как указано в пункте Б этого примера, карбоновой кислоты восстанавл.ивают 500 г водной 5%-ной амальгамы натрия до 2,3-дигидро-6-хлорбензо (Ь) тиофен-2-карбоновой кислоты; т. пл- 196-198°С. Г. Из 16,8 г карбОНОвой кислоты, получаемой, как указано в пункте В этого примера, к 14 г дихлорметилметилового эфира .получают в нрисутствил 31,6 г хлорида алюми«ия в 42 мл нитробензола 2,3-дигидро-5-формил-6-хлорбен30 (Ь) тиофен-2-карбонавую кислоту; т. пл. 167-170°С (из этилового эфира уксусной кислоты); выход 7,9 г, 42% от теории.

Пример 5.

Из 2 г 2,3-дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 5 мл нитроэтана, 0,5 мл пиперидина, растворенного в 50 мл толуола, и 20 мл ледяной уксусной кислоты получают аналогично примеру I 2,1 г (83% от теории) 2,3-дигидро-5-(2-нитро-1-пропбнил)-6,7-диметилбензофуран - 2- карбоновой кислоты; т. пл. 163-164°С.

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы I

Z,

:С С

где X - атом кислорода или серы;

Y - атом водорода или метильная

группа;

Zi - атом фтора или хлора или метильная или метоксигруппа;

Za - атом водорода или метильная

группа;

R - алкильная группа с одним - пятью атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы И

7i

С 7 где X, Y, Zi и Zj имеют указанные значения, или реакционноапособное функциональное производное соединение формулы II подвергают взаимодействию с 1-нитроалканом формулы III5 8 где R имеет указанное значение, и: выделяют целевой продукт или переводят, в: соль абыч.-ным,и приемами