СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ПИРИДИЛ)-ТЕТРАГИДРОПИРАНОВ ИЛИ 2-(ПИРИДИЛ)-ТЕТРАГИДРОТИОПИРАНОВ Советский патент 1972 года по МПК C07D405/04 C07D409/04 

Изобретение относится к получению производных пиридина, содержап их ядро тетрагидропирана или тетрагидротиопирана.

Соединения общей формулы

где X - кислород или сера,

R - водород, алкил, алкоксил, остаток N-reтероцикла, .присоединенный к кольцу атомом азота, а также диалкиламиногруппа, получают при взаимодейств-ии литиевого или галоидмагниевого производного 2-, 3- или 4-пиридила с 2-галоидтетрагидропираном или 2-галоидтетрагидротиопИраном в подходящем органическом растворителе, например в эфире, при температуре ниже 0°, предпочтительно при -40°С, с последующим выделением целевого продукта известными способами.

Для получения пиридиллития галоидпиридин (2-, 3- или 4-), предпочтительно бромпиридин, обрабатывают бутиллитием при температуре .ниже 0°С, например при -40°С, в эфире или другом органическом растворителе с температурой замерзания «иже -50°С.

соответствующего бромпнридина с магнием в присутствии галоидалкила.

Для синтеза лучще всего использовать хлорили бромпроизводные тетрагидропирана или тетрагидротиопирана.

Для выделения продуктов реакции реакционную смесь разлагают водой (подкисленной или содержащей хлористый аммоний), отделяют органический слой и выделяют целевой продукт обычной перегонкой.

Полученные соединения служат промежуточными продуктами для синтеза фармакологически активных соединений, в частности 2-пиридилпиридина, например, нагреванием в паровой фазе в присутствии кислорода с аммиаком при температуре 350-450°С на дегидрирующем катализаторе, например на окиси алюминия.

Пример 1. Раствор 46 г бромистого бутила в 100 мл безводного эфира медленно добавляют в суспензию 2,3 г литиевой проволоки в 200 мл безводного эфира при температуре -20°С и энергичном перемещивании в атмосфере азота. Перемещивают 2,5 час при -20°С, фильтруют в атмосфере азота, охлаждают до (-45) - (-40)°С и к фильтрату медленно добавляют 52,7 г 2-бромпиридина в 10 мл безводного эфира, поддерживая темпеатмосфере азота при -40°С. Получают раствор А. Через раствор 28 г 2-дигидропирана в 100 мл безводного эфира, охлажденный до - 10°С, пропускают 12,2 г сухого хлора с такой скоростью, что температура не превышает -10°С. Затем раствор охлаждают до -40°С и в атмосфере азота при перемешивании медленно вводят в раствор А, охлажденный до -40°С. Перемешивают 1 час при -40°С, оставляют нагреваться до комнатной температуры и добавляют 200 мл 2 «. соляной кислоты. Кислотную фракцию нейтрализуют раствором карбоната калия и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают, сушат и фракционируют. Получают 25 г (48%) 2-бромпиридина, т. кип. 68-80°С/3,5-5 мм, и 14 г (конверсия 26%, выход 52%) продукта - 2-(2-ш1ридил)-тетрагидропирана, т. кип. 70- 73°С/1 мм. Строение продукта подтверждено массспектром и спектром ЯМР. Для ИК-спектра (жидкая пленка) приведена мако (в см-): 2940, 2840, 1600, 1460, 1430, 1200, 1070, 1040, 1110, 910 и 765. ЯМР-спектр (CCU): 1,55, 2,5, 2,95. 5,65, 5,9, 6,45, 8,5. Относительная интенсивность 1:2:1:1:1: : 1 :6. Масс-спектр - 163,0997 (для CioHijNO е - 163,0997), 106. 93, 85, 79. Применяя а-пиколин вместо у-пиколина при получении раствора А и проводя реакцию в указанных выше условиях, получают 25 г 1-(2-хлорэтокси)-3-(2-пиридил)-пропана, т. кип. 105-115°С/15 мм. Для ИК-спектра (жидкая пленка) приведена Я,макс (в ): 2950, 2850. 1580, 1470, 1480, 1120. 770 и 750. ЯМР-спектр (CCU): 1,5, 2,5, 2,95, 6,43, 6,54, 7,15, 8,0. Относительная интенсивность 1:1:2:4:2: :2:2. Масс-спектр - 199, 198, 0680 (для CioHisNOCl 198, 0685, потеря Н). 164. Аналогичным образом, применяя р-пиколин вместо Y-пиколина, получают 8 г 1-(2-хлорэтокси) -3- (3-пиридил) -пропана, неустойчивая жидкость соломенного цвета. Масс-спектр - 199. Пример 2. Вертикальный реактор (dBB 1 дюйм) в виде трубки с гильзой для термопары заполняют таблетками катализатора, над слоем катализатора помещают кольца Рашига, не заполняя ими полностью трубку. Катализатором служит таблетированная окись алюминия (/sXVs Э«)йл4) - Актол «А. Трубку помещают в термостатируемую вертикальную печь (температура 380-420°С). Раствор замещенного пиридила в воде или метаноле (100 ч.) подают в верхнюю часть реактора, где растворитель испаряется при контакте с кольцами Рашига. Пары смешиваются с кислородом и аммиаком (1:1:25) и проходят вниз через слой катализатора. Жидкость, вытекающую из реактора, конденсируют и анализируют на газо-жидкостном хроматографе. Из 830 ч. 2-(2-пиридил)-тетрагидропирана получают 13 ч. 2.2-бипиридила. Предмет изобретения Способ получения 2-(пиридил)-тетрагидропиранов или 2-(пиридил)-тетрагидротиопиранов, отличающийся тем, что. литиевое или галоидмагниевое производное 2-, 3- или 4-пиридила в подходящем органическом раствориеле, например -в эфире, обрабатывают 2-гаоидтетрагидропираном или 2-галоидтетраидротиопираном при температуре ниже 0°С, апример при -40°С, с последующим выдеением целевого продукта известными спосоами.