ИиОС'ТрОПЦЫ Яисш Зертеии (Венгерская Народная Республика) и Эрнст Хгбихт (Швейцария) Советский патент 1973 года по МПК C07D307/83 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - гетероциклических карбоновых кислот формулы I

- С- СО -/

к.

СООН

где R низший алкил;

X - атом кислорода, серы, имино- или метилиминогруппа;

Y-атом водорода, фтора, хлора, брома или метил и Zi и Zs - атом водорода, фтора, хлора, брома, низшая алкил- или алкоксигруппа, или их солей, которые нахоДГг применение в качестве биологически активных веществ в производстве фармацевтических препаратов.

Способ основан на широко известной в органическом синтезе реакции разложения сульфониевого основания на сернистый алкил и этиленовый углеводород.

Предлагаемый способ получения соединений формулы I заключается в том, что соединение формулы П

СН2-Б-К2 R-CH-CO-/

СООН

где R2 - низший алкил, а R, X, Y, Zi и Zy имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

R,-A

где R2 имеет указанное значение и А - одновалентный анион минеральной кислоты, после чего полученное соединение формулы П1

®

«©

CH2-S-(R2)2 А Е-СН-СО-тА -У

где R, X, Y, Zi, Z-:, R2 и А имеют указанные значения, 1:нпятят в растворе слабого основания с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами.

В качестве алкилирующих средств можно применять, например, алкилгалогениды или диалкилсульфаты. Отщепление третичной сульфонийгруппы происходит при Нагревании указанного соединения в присутстви слабых оснований, например ацетата натрия или кислого углекислого натрия, в гидроксилсодержащем растворителе, например воде, или в низших алифатических кислотах.

Соединение формулы II получают кипячением соответствующего производного гетероциклической кислоты и вторичного органического основания, например амина, с галогенводородной кислотой с избыточным количеством низшего алкилсульфида натрия в буферном водном растворе, рН 7-9, до замещения вторичной аминогруппы па сульфидный радикал.

Производное соединение Манниха получают из соответствующей гетероциклической карбоновой кислоты ацилнрованием по реакции Фриделя - Крафтса в положение 5 в нитробензоле с хлорангидридом алифатической карбоновой кислоты и последующим действием формальдегида или параформальдегида во вторичном органическом основании.

Пример.

А. Растворяют 0,5 г 6-метил-5-{(2-метилтиометил)-бутирил . бензофуран - 2-карбоновой кислоты в 5 мл ацетона, после растворения добавляют 0,5 г диметилсульфата и после этого выдерживают раствор при комнатной температуре в течение трех дней. После истечения указанного промежутка времени растворитель упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток после удаления растворителя, представляющий сырой 6-метил - 5 - 2 - (диметилтиометил) - бутнрил бензофуран-2-карбоновой кислоты-метилсульфат, растворяют в 5 мл воды, к раствору прибавляют 2,5 мл насыщенного кислого углекислого натрия, полученную реакционную смесь нагревают в течение одного часа на паровой бане, раствор охлаждают, подкисляют концентрированной соляной кислотой до достижения значения рН, равного 2-3, перемещивают в течение получаса и отфильтровывают выпавшие в результате подкисления колцентрированной соляной кислотой кристаллы. Отфильтрованные кристаллы высушивают и перекристаллизовывают из бензола. После перекристаллизации из бензола получают 0,3 г 6-мет.ил-5-(2-метилен - бутирил)-бензофуран2-карбоновой кислоты, т. пл. 141-142°С.

Б. Применяющуюся в качестве исходного соединения 6-метил-5- 2-метилтиометил) -бутирил -бензофуран-2-карбоновую кискоту получают следующим образом.

6,8 г 6-метил-5- 2-(диметиламинометил)-бутирил -|бензофуран-2-карбоновой кислоты гидрохлорида (т. нл. 187-188°С) растворяют в 200 мл воды, К раствору порционно добавляют

4,04 г кислого углекислого натрия. После добавления всего количества кислого углекислого натрия через раствор пропускают постоянный ток метилмеркаптана при одновременном повышении температуры реакционной смеси до 90°С и выдерживают при данной температуре в течение двух часов. После истечения указанного промежутка времени прекращают пропускать метилмеркаптан, полученный раствор охлаждают и рН раствора при помощи концентрированной соляной кислоты доводят до значения, равного 2-3.

Выпавший в результате подкисления концентрированной соляной кислотой осадок отфильтровывают, высушивают в вакууме и перекристаллизовывают из небольшого количества этилового эфира уксусной кислоты. После перекристаллизации получают 5,2 г 6-метил-5- 2-(метилтиометил) - бутирил - бензофурап-2-карбоновой кислоты, т. пл. 151 - 152°С.

Аналогично получают следующие соединения:

5-(2-метиленбутпрнл) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 128-129°С;

3,4-дихлор-5-(2-метиленбутирил) - бензофурап-2-карбоновую кислоту, т. пл. 210-211°С;

1-метил-3,4-дихлор - 5-(2-метиленбутирил)индол-2-карбоповую кислоту, т. пл. 163- 164°С;

4-лметил - 5 - (2 - метиленбутирил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 159-160°С;

6-метил-5-(2 - метиленбутирил)-бензофуран2-карбоновую кислоту, т. пл. 141 - 142°С; 4,6-диметил - 5-(2-метиленбутирил) - бензофурап-2-карбоновую кислоту, т. пл. 208- 210°С;

4-хлор - 5-(2-метиленпропионил) - бензотиофен-2-карбоновую кислоту, т. пл. 239-241°С;

6-метил-5-(2 - метиленпропионил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 185-186°С;

6-метил-5-(2 - метиленвалероил)-бензофуран-2-карбоповую кислоту, т. пл. 160-162°С;

6-метил - 5-(2 - метилен - 3 - метилбутирил)бепзофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 153-154°С;

6-метокси-5-(2 - метиленпропионил) - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 169- 170°С;

6-метокси - 5-(2-метиленбутирил) - бензофуран-2-карбОНОвую кислоту, т. пл. 153-156°С;

6-этокси - 5-(2 - метиленбутирил - бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 143-144°С;

6-зтил - 5-(2-метилепбутирил) - бензофуран2-карбоновую кислоту, т. пл. 121-122°С;

6-хлор-5-(2 - метиленбутирил)-бензофуран2-карбоновую кислоту, т. пл. 188-189°С;

4-хлор - 5-(2-метиленбутирил)-бензофуран2-карбоновую кислоту, т. пл. 156-158°С; 3,6-диметил - 5-(2 - метиленбутирил)-бензофуран-2-карбоновую кислоту, т. пл. 153- 154°С.

Предмет изобретения

Способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы I

где R низший алкил; где R, X, Y, Zj и Zg имеют указанные значения 20 и Ra - низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ra - А, где R2

где R, X, Y, Zi, Z2, Rs и А имеют указанные значения, кипятят в растворе слабого основаX - атом кислорода, серы, имино- или метилимнногруппа;

Y - атом водорода, фтора, хлора, брома или метил i Zj и Zs - атом водорода, фтора, хлора, брома, низшая алкил- или алкоксигруппа.

отличающийся тем, что соединение формулы II

10

CH2-S-R2

0

CH2-S-(R2)2 А .Y

соон

ния с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами. имеет указанное значение и А - одновалентный анион минеральной кислоты, после чего полученное соединение формулы III