СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2 Советский патент 1972 года по МПК C07D239/82 

Изобретение относится к способу получения новых 2(1Н)-хипазолинонов, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединениями аналогичного действия.

Известно получение хиназолинонов путем окисления соответствуюших дигидрохиназолиНОНОБ.

Предлагаемый способ получения 2 (1Н)-хиназолинонов общей формулы I

11

где RI - алкил с 1-5 атомами углерода, алЛил или пропаргил;

R2 - фенил или группа общей структурной формулы П

0:

ми углерода или трифторметил, а Y - водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода.

Кз - нитрогруппа или N-диалкиламиногруппа, где алкил содержит 1-4 атома углерода или N-морфолиновая группа.

R4 - водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1-5 атомами углерода или алкоксигруппа с

1-4 атомами углерода, с тем ограничением, что R4 не может быть водородом, если Rs обозначает нитрогруппу, основан на известной реакции. Способ заключается в том, что соединения

общей структурной формулы П1

Е.

Rj,

:NH

lu/N- I RI

-О

где RI, Rz, Ra и R4 имеют указанные значения, окисляют известными окислителями.

Реакцию окисления соединений формулы П1 в соединения формулы I проводят обычно в инертном органическом растворителе, например бензоле, эфире, диоксане или ацетоне. В качестве окислителя используют перманганат щелочных металлов, двуокись марганца или ацетат ртути. Реакцию проводят при температуре О-12° С, в частности при 15- 100°С преимущественно при температуре 15-30°С, Целевые продукты общей формулы I выделяют из реакционных смесей и очищают общеизвестными приемами. Соединения общей формулы I, где Кз стоит вместо N-диалкиламино- или N-морфолиногруппы можно получить также в виде их кислотно-аддитивных солей (хлоргидратов, фумаратов, малеатов, формиатов, ацетатов, сульфатов и малонатов). П ример 1. 1-Изопропил-6-диметиламино7-метил-4-фенИЛ-2 (1Н)-хиназолинон. а) 4-Метил-2-изопропиламинобензофеноп. Смесь 7 г 4 - метил - 2 - аминобензофенона, 6,35 г карбоната натрия и 18,8 мл 2-йодистого пропана кипятят с обратным холодильником и перемещиванием в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл бензола и промывают два раза водой и водным раствором поваренной соли. Органическую фазу отделяют, сущат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, чтобы удалить как можно больще бензола. Полученное при этом желтое масло растворяют примерно в 10 жл метиленхлорида и разделяют путем хроматографии на колонке, применяя окись аллюминия (примерно 400 г) и метиленхлорид в качестве средства элюирования. Для удаления метиленхлорида выпаривают первую фракцию в вакууме и получают 4-метил-2-ИзоПропиламинобензофенон в виде желтого масла. б) 1-нзопропил-7-метил - 4-фенил-2(1Н)-хиназолинон. Смесь 5,9 г 4-метил-2-изопропиламинобензофенона, 13,9 г уретана и 500 мг хлорида цинка нагревают до 190°С в течение 1,5 час. Затем прибавляют еще 7 г уретана « 250 мг хлорида цинка, причем температура 190°С в течение 2,5 час. Полученную смесь охлаждают до 100°С И разбавляют хлороформом. Затем отфильтровывают и фильтрат промывают вначале водой, а затем водным раствором поварениой соли. Органическую фазу отделяют, сущат над безводным сульфатом натрия и для удаления хлороформа выпаривают в вакууме, причем получают маслянистый остаток, который растворяют, примерно, в 20 мл метиленхлорида. После разбавления раствора 40 мл этилацетата и выпаривания в вакууме кристаллизуется 1 - ,изопропил-7-метил-4 - фенил2 (1Н)-хиназолинон, т. пл. 137-138°С. в) 1-Изопропил - 7-метил - 6-нитро-4-фенИл2(1Н) -хин азо л инон. К охлажденному до О-5°С раствору 13,9 г 1-изопропил-7-метил - 4-фeнил-2(lH)-xинaзoЛИнoнa в 50 мл концентрированной серной кислоты прибавляют по каплям в течение 10 мин раствор 6,07 нитрата калия в 15 мл концентрированной серной кислоты. Полученный ipacTBOp нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 2 час и выливают на ледяную воду. Выпавщий осадок отфильтровывают, растворяют в 100 мл диэтилового эфира, раствор -промывают 100 мл воды И сущат над безводным сульфатом натрия. Смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают, причем получают 1-изопроПИл-7-метил-6-нитро - 4-фенил-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 192-194°С. г) 6-Диметиламино - 1-и.зопропил - 7-метил4-фенил-2 (1Н) -хиназолинон. Смесь 8 г 1-изопропил-7-метил-6-нитро-4-фенил-2(1Н)-хиназолинона и 8 г никеля Ренея в 200 мл метанола, 100 мл диоксана и 20 мл 37%-ного раствора формальдегида в метаноле взбалтывают в атмосфере водорода, при комнатной температуре и давлении в 3,4 атм. После взбалтывания в течение 3 час поглощение водорода окончено. Катализатор отфильт ровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из 50 мл этилацетата получают 6-диметиламино-1-изопропил-7-метил-4 - фенил-2(1Н) - хиназолинон, т. пл. 184-186°С. д) 1-Изопропил - 6-ДИметиламино-7 - метил4-фенил-2(1Н) - 3,4-дигидрохиназолинон. 1,93 г 1-изоП:ропил-6 - диметиламино - 7-метил-4-фенил-2(1Н) - хиназолинона растворяют в смеси 100 мл этанола и 5 мл диоксана И к полученному раствору добавляют в течение 5-10 мин, при комнатной температуре в виде нескольких частей 500 мг твердого натрийборгидрида. Реакционную смесь перемещивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем к ней добавляют по каплям уксусную кислоту до прекращепия появляющейся при этом реакции. Смесь охлаждают и выливают в воду. Образующийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола. Полученный 1-изопропил6-диметиламияо-7 - метил - 4 - фенил - 2(1П)3,4-дигидро-хиназолинон плавится при 145- . е) 1-Изопропил - 6-диметиламино-7 - метил4-фенил-2 (Ш) -хиназолинон. К раствору 1 г 1-изопропил-6-диметиламино-7-метил-4-фенил-2(1Н) - 3,4-дигидрохиназолинона в 15 мл очищенного диоксана прибавляют при перемещивании раствор 1 г перманганата калия в 15 мл воды. Полученную смесь перемещивают в течение 2 час при комнатной температуре и после этого отфильтровывают полученный осадок через целит. Фильтрат испаряют при уменьщенном давлеНИИ и оставщийся сироп перемешивают с гоячим этилацетатом. При этом образуется садок, который перекристаллизовывают из тилацетата. Полученный 1-изопропил-6-димеиламино-7-метил-4-фенил - 2(1Н) - хиназолион плавится при 181-182°С.

6-Диметиламино - 1 - изопропил-4 - фенил2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 167-168°С.

6-Диизопропиламино - 1-изопропил-4-фенил2(1Н)-хиназолинон, т. пл. гидрохлорида 225°С.

7-Диметиламино - 1 - изопропил-4 - фенил2(1Н)-хииазоли он, т. пл. 181-183°С.

6-(М-этил-Ы - изопропил) - амино-1-изoпpoпил-4-фeнил-2(lH)-xинaзoлинoн, т. пл. 165°С.

7-хлор-6-диметиламино - 1-изопропил-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон, т. пл. 160-163°С.

1-Изопропил-7-морфолино - 4-фенил-2(1Н)хиназолинон, т. пл. 175-176°С.

1-Изопропил-6-морфолино - 4-фенил - 2(1Н)хиназолинон, т. пл. 172-175°С.

1-Изопропил - 7-метил - 6-морфолино-4-фенил-2(1Н)-хиназолипон, т. пл. 218-221°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения 2(1Н)-хИназолинонов общей структурной формулы I

2

RV.

где RI - алкил с 1-5 атомами углерода, аллил при пропа.ргил;

R2 - фенил или группа общей структурной формулы II

гг

где Y-фтор, хлор, бром, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода или трифторметил, а Y - водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода;

Ra- нитрогруппа или N-диалкпламиногруппа, где алкил содержит 1-4 атома углерода или N-морфолиновая группа;

R4 - водород, фтор, хлор, бром, алкил с 1-5 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, с тем ограничением, что R4 не может быть водородом, еслИ Ra -

обозначает нитрогруппу, отличающийся тем, что окисляют соединение общей формулы III

Нь

NH Кч

N О I R.

где RI, R2, Rs и R4 имеют вышеуказанное значение, известными окислителями, с последующим выделением продукта известным приемом в свободном виде или в виде солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в инертном органическом растворителе при температурах между 0°-120°С, в частности при 15-100°С, например при 15-30°С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют перманганат щелочного металла.