ВСЕСОЮЗНАЯ _ nf,-;mm\.:^':'^V-ff^Mi(b-HStiiib*. •;;.^. ,».• г';!*%-!'Г-'-'А fc^••;DJ•.^•^••-'• >& '-'-'2^ Советский патент 1972 года по МПК C07D233/46 

Изобретение относится к области получения новых производных п-аминоалкилбензолсульфонамида, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается основанный на известной реакции нуклеофильного присоединения изоцианатов способ получения производных п-аминоалкилбензолсульфонамида общей формулы I:

RZ

гЦ

п.,

C-N-C H,

NH

где RI - прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, аллил, циклоалкнл или циклоалкенил, содержащий но 5-8 атомов углерода;

R2 -атом водорода, метил или этилгруппа;

Ra - разветвленный или прямой алкил с 1- 6 атомами углерода, фенил, алкенил с 3-5 атомами углерода, циклоалкил или циклоалкенил, содержащие не 8 атомов углерода;

R4 - атом водорода, фенил или алкнл с 1- 6 атомами углерода;

X - атом кислорода или серы;

m - 2 или 3,

а также йх солей. Способ заключается в том, что соединение общей формулы П:

Ro

гН

302-КуН-К, П «

где RI, Ra и m имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы П1:

R3-N C X, III

20 где Rs и X имеют приведенные выше значения, либо с реакционноспособным производным карбаминовой или тиокарбаминовой кислоты общей формулы IV.:

25

Ra R.

II где Ra, R4 и X имеют приведенные выше значения. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде солей известными приемами. В качестве реакционноспособных производных карбаминовой или тиокарбаминовой кислоты общей формулы III применяют, напрИмер, галоидангидриды, в частности хлорангидриды, низшие сложные алкиловые ефиры, в частности сложные, метиловые или этиловые эфиры, -сложный фениловый эфир, амиды, низшие моно- или диалкиламиды, в частности Nметил- и М,Ы-диметиламиды, дифениламиды, N-ациламИДы, например ацетил- и бензоиламиды. Взаимодействие проводят, например, при комнатной температуре или при нагревании в инертном органическом растворителе. В качестве таких растворителей используют, например: углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; хлорированные углеводороды, как метиленхло-рид; низшие кетоны, как ацетон или метилэтилкетон. В общем, реакцию можно проводить :без прибавления конденсирующих средств. Однако при желании можно вводить такие средства, например алкоголяты и гидроокиси щелочного металла. Согласно изобретению, подвергают взаимодействию галоидангидрид карбаминовой или тиокарбаминовой кислоты общей формулы IV предпочтительно в присутствии связывающего кислоту средства. Такого рода средством могут быть неорганические основания или соли, например гидроокись, ацетат, бикарбонат, карбонат и фосфат щелочного металла, натрия или калия. Можно использовать также окись, карбонат и фосфат кальция или карбонат магния. Для этих целей пригодны также органические основания, например пиридин, триметил- или триэтиламин, диизопрояиламин или коллидин. Если их берут в избытке, они могут выполнять роль растворителя. Вместо аминов общей формулы II взаимодействию с хлорангидридом карбаминовой или тиокарбаминовой кислоты можно подвергать N-производные щелочного металла этих соединений, например производные натрия, калия или лития. Исходные соединения общей формулы II сами являются новыми соединениями. Получить их можно, например, подвергая взаимодейстВИЮ реакционноспособное производное сульфоновой кислоты формулы V.: a-CO-N- Сп, Н 2-амино-2выше значения, с производными имидазолина общей формулы V.I: где RI и R2 имеют указанные выше значения, и затем отщепляют защитную алкильную группу гидролизом. Исходные соединения общих формул III и IV. получают известными методами. Пример 1. а). 39,8 г дигидрохлорида 1-{л(2-аминоэтил)фенилсульфонил -2-имино - 3-«бутилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метилен« хлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 8,5 г нпропилизоцианата и раствор перемешивают 1 час. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{«- 2-(3-н-пропилуреидо)- этил фенилсульфонил}-2-имино-3-н-бутилимидазолин с т. пл. 164-166° С. б). Исходный .продукт - дигидрохлорид (2-аминоэтил)- фенилсульфонил -2-имино-3бутилимидазолидина - получают двумя спосо. бами. I. 36,65 г (2-ацетаминоэтил)фенилсульфонил-2-имино-З-бутилимидазолидина растворяют .в 370 мл 2 н. соляной кислоты и кипятят раствор 6 час с обратным холодильником. После этого выпаривают раствор в вакууме досуха и растворяют полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается дигидрохлорид 1 (2 - аминоэтил) фенилсульфонил 2-имино-З-бутилимидазолидина, который имеет т. пл. 231--233°С. -{п - (2-Ацетамидоэтил)фенилсульфонил -2имино-3-бутилимидазолидин можно приготовить следующим образом. В раствор 8,5 г гидроокиси натрия в 85 мл воды загружают 17,8 г гидрохлорида 1-бутил2-иминоимидазолидина. К полученному прозрачному раствору прибавляют раствор 26,6 г п- (2-ацетамидоэтил) бензолсульфохлорида в ЮО мл ацетона. Затем разогревают смесь 30 мин до 90° С, после чего выпаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из сложного эфира уксусной кислоты. Чистый -{п- (2-ацетамидоэтил) фенилсульфонил 2-имино-3-1бутилимидазолидин плавится при 130-131° С. - (2-Ацетамидоэтил)фенилсульфонил -2иминоимидазолидины, необходимые в следующих примерах для приготовления исходного материала, получают так же реакцией обмес соответственно замещенными 2-иминонмидазолидинами.

II. Смесь 100 мл окиси сернистого метила, 11,2 г распыленной гидроокиси калия, 23,65 г гидрохлорида /г-(2-аминоэтил)-бензолсульфонамида и 16 г М-(2-хлорэтил)-М-бутилцианамида нагревают -при 110°С 1 час. После остывания смесь выливают в воду. Полученный мутный раствор доводят концентрированным натровым щелоком до щелочной реакции, насыщают его хлоридом натрия и затем экстрагируют три раза метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

Полученное масло растворяют (свободное основание) в спирте и доводят егО насыщенной спиртовой соляной кислотой до кислой реакции. Охлаждением и, смотря по обстоятельствам, разбавлением простым эфиром осаждают дигидрохлорид .(2-ам-ИНоэтил) фенилсульфонил -2-имино-3-бутилимидазолидина с т. пл. 231-233° С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают:

из 38,4 г дигидрохлоряда (2-аминоэтил)фенилсульфонил -2-имино-3 - изопропилимидазолидина и 12,5 г циклогексилизоцианата - (циклогексилуреидо)этил фенилсульфонил}-2-нмино-3 - изопропилимидазолидин с т. пл. 158-159° С;

из 42,5 г дигидрохлорида (2-а.миноэтил)фенилсульфонил -2 - имино-З-я-бутил-4этилимидазолидина и 12,5 г циклогексилизоцианата- 1-{п- 2 - (циклогексилуреидо)этил фенилсульфонил}-2-имино-3-н-бутил - 4-этилимидазолидин с т. пл. 98-99° С;

из 43,7 г дигидрохлорида (2-аминопропил)фенилсульфонил -2 - имино - 3-циклогексилимидазолидина и 12,5 г циклогексилизоцианата - 1-{л- 2-(циклогексилуреидо) пропил фенилсульфонил} - 2-им:ино-3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 201-202° С.

Пример 3. Из 39,8 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил -2 - имино-3н-бутилимидазолидина получают аналогично примеру 1:

с 8,5 г изопропилизоцианата- 1-{п-2-(3-изопронилуреидо)этил фенилсульфонил}-2 - имино-З-н-бутилимидазолидин ст. пл. 151 -152° С (из сложного эфира уксусной кислоты);

с 9,9 г н-бутилизоцианата- 1-{я- 2-(3-я-бутилуреидо)этил фенилсульфонил} . 2-имино-Зн-бутилимидазолидин с т. пл. 158-159°С (из сложного эфира уксусной кислоты);

с 11,5 г н-бутилизотиоцианата - (3-я-бутил - 2 - тиoypeидo)этил фeнилcyльфoнил}-2-иминo-3-н-:бyтилимидaзoлидии с т. пл. 183-184° С (ИЗ сложного эфира уксусной кислоты) ;

с 11,1 г циклопентилизоцианата-1-{ г- 2(3-циклопентилуреидо) этил фенилсульфонил} 2-имино-З-н-бутилимидазолидин с т. пл. 176- 177°С (из сложного эфира уксусной кислоты);

н11л}-2-имнно-3-н-бутилимидазолидина с т. пл. 210-211°С (из сложного эфира уксусной кислоты );

с 13,5 г фенилизотиоцианата - 1-{п- 2-(3фенил-2 - тиоуреидо)этил фенилсульфонил}-2имино-3 - н-бутилимидазолидин, содержащий /4 моль водорода, с т. пл. 195-196° С (из сложного эфира уксусной кислоты).

Пример 4.

а). 38,4г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2 - имино-3-я-пропилимидазолидина -растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высущенному сульфатом натрия раствору метилеихлорида прибавляют 12,5 г циклогексилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого реакционную смесь концентрируют в вакууме и кристаллический остаток перекристаллизовывают из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{п- 2-(3-циклогексилуреидо)этил фенилсульфонил}-2 - имино-3-пропилимидазолидин с т. пл. 185-186° С..

б). Исходный продукт - дигидрохлорид (2-аминоэтил)-фенилсульфонил -2 - имино3-пропилимидазолидина - -получают двумя способам-и.

I.35,2 г (2-ацетаминоэтил)фенилсульфонил -2 - имино-3-пропилимидазояидина растворяют в 370 мл 2 и. соляной кислоты и кипятят раствор 6 час с обратным холодильником. Затем выларнвают раствор в вакууме досуха и растворяют полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается дигидрохлорид (2-аминоэтил)бензолсульфо1-1ил -2имино-3-прапилимидазолидина с т. пл. 255- 256° С.

II.Смесь 100 мл окиси сернистого метила, 11,2 г распыленной гидроокиси калия, 23,65 г гидрохлорида п- (2-аминоэтил)фенилсульфонамида и 16 г Ы-(2-хлорэтил)-Ы-пропилцианамида нагревают 1 час при 110° С.

После остьшания выливают смесь в воду. Доводят полученный мутный раствор концентрированным натровым щелоком до щелочной реакции, промывают его хлоридом натрия -и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

Полученное масло (свободное основание) растворяют в спирте и доводят его насыщенной спиртовой соляной кислотой до кислой реакции. Охлаждением и, смотря по обстоятельствам, разбавлением простым эфиром, осаждают дигидрохлорид (2-аминоэтил) фенилсульфопил - 2-нмино-З-пропилимидазолидина с т. пл. 255-256° С.

П р и м е р 5.

а). 39,8 г дигидрохлорида 1-{п-(2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-З-изобутилимидазолидина растворяют в QO мл воды и освобождают основание с помощью 150 Л1л 2н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метилемхлорида прибавляют 8,5 г н-пропилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгушают реакционную смесь в вакууме и перекристаллиЗОвывают кристаллический остаток из сложного зфира уксусной кислоты. Получают 1 - (3-н-пропилуреидо) этил фенилсульфонил} - 2-имино-З-изобутилимидазолидич с т. пл. 154-156° С.

б). Исходный материал - (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З - изобутилимидазолидин дигидрохлоридмоногидрат - готовят двумя способами.

I.36,65 г (2-ацетаминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З - изобутилимидазолидина растворяют в 370 мл 2 н. соляной кислоты и кинятят раствор 6 час с обратным холодильником. Затем выпаривают раствор в вакууме досуха и растворяют полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается (2аминоэтил) бензолсульфонил - 2-имино-З-изобутилимидазолидин днгидрохлорид - моногидрат с т. пл. 151-.152° С.

II.Смесь 100 М.Л окиси сернистого метила, 11,2 г распыленной гидроокиси калия, 23,65 г гидрохлорида п- (2-аминоэтил) бензолсульфонамида И 20,5 г М-(2-бромэтил)-Ы-изобутилцианамида нагревают 1 час при 110° С. После остывания выливают ее в воду. Доводят .полученный мутный раствор концентрированным натровым щелоком до шелочной реакции, насыщают его хлоридом натрия и экстрагируют его три раза метиленхлор-идом, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают их. Полученное масло (свободное основание) растворяют в спирте и доводят его насыщенной спиртовой соляной кислотой до кислой реакции. Охлаждением и, смотря по обстоятельствам, разбавлением простым эфиром осаждают - (2-амИноэтил)фенилсульфонил -2-имино-3изобутилимидазолидин дигидрохлорид- моногидрат с т. пл. 151 -152° С.

Пример 6. Из 39,8 г дигидрохлорида (2-аминозтил)фенилсульфонил - 2-имино-Зизобутилимидазолидина и 12,5 г циклогексилизоцианата получают аналогично примеру 4 1-{п- 2 -(3-циклогексилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З-изобутилимидазолидин с т. пл. 171 -172,5° С (из сложного эфира уксусной кислоты).

Пример 7.

а). 41 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З - циклопентилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 5,7 г метилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{я- 2 - (3 - метилуре-идо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З-циклопентилимидазолидин с т. пл. 129-130° С.

Пример 8. Из 41 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2 - имИНо-3циклопентилимидазолидина и 9,9 г н-бутилизоцианата получают по примеру 7 1-{п-{2-(3н-бутилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-.имино-3-циклопентилимктазолидин с т. пл. 134- 136°С (из сложного эфира уксусной кислоты).

Пример 9.

а). 42,4 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино - 3-циклогексилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл

2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 9,9 г к-бутилизоц-ианата и неремешивают 1 час. После этого

сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{/г- 2-(3-н-бутилуреидо)этил феиилсульфонил} - 2-имино-З - циклогексилимидазолидин с т. пл. 161,5-162° С.

Пример 10. Из 43,4 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-Зциклогексилимидазолидина получают аналогично примеру 9:

с 11,5 г н-бутилизотиоцианата-l-{/J- 2-(3н-бутил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил}- 2имино-3-циклогексилимидазолидин с т. ол. 186-187° С (из сложного эфира уксусной кислоты) ;

с 11,9 г фенилизоцианата-1-{«- 2-(3-фен:ил2-тиауреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино3-.циклогексилимидазолидин с т. пл. 210,5-

212° С (из сложного эфира уксусной кислоты);

с 13,5 г фенилизотиоцианата-1-{/г- 2-(3фенил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2имино-3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 188-189° С (из -сложного эфира уксусной кислоты).

Пример 11. 43,8 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино - 3(4-метилциклогексил) имидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 жл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250мл

метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 8,5 г н-пропилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{га- 2-(3-нпропилуреидо)этил фенилсульфонил}-2 - имино- (4-метилциклогексил) имидазолидин, содержащий /4 моль воды, с т. лл. 162,5-163° С.

Пример 12. Из 49,8 г дигидрохлорида

(2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино3 - (4-метилциклогексил) имидазолидина гото

нил} - 2-имино-З - (4-метилциклогексил) имидазолидин с т. пл. 170-171° С (из сложного эфира уксусной кислоты);

с 12,5 г циклогексилизоцианата - 1-((3циклогексилуреидо) этил фенилсульфонил} . 2имино-3-(4-метилциклогексил)имидазолидин с т. пл. 179-182° С (из сложного эфира уксусной кислоты);

с 11,9 г фенилизоцианата-1-((3-фенилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-иминю-3(4-метилциклогексил)имидозил«дин с т. -пл. 213-214°С (из сложного эфира уксусной кислоты) ;

с 13,5 г фенилизотиоцианата-1-{л- 2-(3-фенил-2 - тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2имино-3- (4-метилциклогекоил) имидазолидин с т. пл. 181,5-182,5°С (из сложного эфира уксусной кислоты);

Пример 13. Аналогично примеру И получают:

из 42,3 г дигидрохлорида (2-а.м«ноэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З-циклогексилимидазолидина и 7,7 г этилизотиоцианата - 1-{Аг- 2-(3-этил-2 - тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З-циклогексилимидазолидин с т. пл. 140° С;

из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино - 3-циклогексилимидазолидина и 7,3 и метилизотиоцианата-1-{/г- 2 -(3-метил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З - циклогексилим-идазолидин с т. пл. 187-188° С;

из 40,9 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фен.илсульфонил - 2-имино-З - циклопентилимидазолидина и 7,7 г этилизотиоцианата- l-((3 - этил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил}-2-имино-3-циклопент1Илимидазолидин с т. пл. 178° С;

из 40,9 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З - шиклопентилимидазолидина и 7,3 г метилизотиоцианата-1 -{/г- 2 - (З-метил-2-тиоуреидо) этил фенилсульфонил - 2-имино-З-ц.иклопентилимидазолидин с т. пл. 179° С;

из 39,7г дигидрохлорида 1-{/г-(2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-3-«-бутилимидазолидина и 13,7 г циклопентилизотиоцианата - 1-{п- 2-(3-циклопентил - 2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З-н-бут.илимидазолидин с т. пл. 206-207° С;

вз 35,5 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З-метилимидазолидина и 11,5 г я-бутилизотиоцианата - l-{«- 2 - (З-н-бутил-2 - тиоуреидо)этил фенилсульфонил - 2-«мино-3-метилимидазолидин с т. пл. 174,5-176° С;

из 38,1 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З-аллилимидазолидина и 11,5 г н-бутилизотиоцианата - 1-{«- 2-(3-к-бутил-2 - тиоуреидо)этил фенилсульфонил}-2-имиио-3-аллилимидазолидин;

из 42,:5 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-.имино-3-(1,2-диметилбутил)имидазолиди:а и 8,7 г этилизотиоцианата - 1-{«- 2-(3-этил - 2-тиоур€идо)этил

10

фенилсульфонил) - 2-имино-З-(1,2-диметилбутил)ид1идазолидин с т. лл. 122,5-124°С;

из 40,9 г дигидрохлорида (2-амикоэтил)фснилсульфон1ил - 2-имино-З - циклопентмлимидазолидина и 10,1 г я-пропилизотиоцианата - 1-{«- 2 - (3-пропил-2-тиоуре«до)эт1ил фенилсульфонил} - 2-имино-З - ц.икло-пентилимидазолидин с т. пл. 184,5-185° С; из 40,9 г дигидрохлорида (2-амино

этил) фенилсульфонил - 2-им.иио-З - циклопентилимидазолидина и 10,1 г изопропилизотиоцианата- 1-{«- 2 - (З-изопропил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З - циклопентилимидазолин с т. пл. 196-197° С;

из 40,9 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-З-циклопентилимидазолидина и 11,5 г я-бутилизотиоцианата - 1-{и- 2-(3-я-бутил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфоиил} - 2-имино-З - циклопентилимидазолидин с т. пл. 179-180° С;

из 40,9 г дигидрохлорида 1-Г«-(2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-З - циклопентилимидазолидина и 11,5 г етор-бутил-изотиоцианата-1-{п- 2 - (З-вгор-бутил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З - циклопентилимидазолидин с т. пл. 191 -192° С;

из 40,9 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил -2-ими«о - 3 - циклопентилимидазолидина и 11,5 г Гуоег-бутилизотиоцианата-1-{я- 2-(3-т/ ег-бутил - 2-тиоуреидоэтил фенилсульфонил} - 2-имино-З-циклопентилимидазолидин с т. пл. 190-191° С (с разл.);

из 40,9 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино - 3-циклопентилимидазолидина и 12,9 г изопентил 3отиоцианата- 1-{/г- 2-(3-изопентил - 2-тиоуреидо)этил - фенилсульфонил}-2-имино-З-циклогексилимидазолидин с т. пл. 174-175°С;

из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминозтил)феиилсульфоиил - 2-имино-З - циклогексилимидазолидина и 10,1 г изопропилизотиоцианата-1-{«- 2-(3-изопропил-2 - тиоуреидо)этилфенилсульфонил} - 2-ими«о-3 циклогексилимидазолидин с т. лл. 186-187° С;

из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино - 3-циклогексилимидазолидина и 9,9 г циклопропилизотиоцианата- 1-{/г- 2-(3-циклопропил-2 - тиоуреидо) этилфенилсульфонил - 2 - имино - 3 - циклогексилимидазолидии с т. пл. 116,5-118° С;

из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино - 3-циклогексилимидазолидина и 11,5 г втор-бутилизотиоцианата - 1-{я- 2-(3-8гор-бутил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З - циклогексилимидазолидии с т. пл. 186-187° С;

из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имИНо-3-циклогексилимидазолидина и 11,5 г грег-бутилизотиоцианата - 1-{п- 2-(3-трет-бутил-2-тиоурендо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З - циклогексилимидазолидин с т. пл. 201-202° С;

из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-3-циклогексилими1-{ - 2-(3-изопентил - 2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З - циклогексилимидазолидин;

из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З-циклогексилимидазолидина и 14,3 г и-гексилизотиоцианата - 1-{л-2(3-к-гексил - 2 - тиоуреидо)этил фе«илсульфонил{ - 2-ямино-З - циклогексилимидазолидин с т. пл. 172,5-173° С;

из 42,1 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-3-циклогексен-3-илИМидазолидина и 11,5 г «-бутилизотиоцианата-1-{я- 2-(3-н-бутил - 2 - тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З - циклогексен-3-илимидазолидин с т. пл. 149-151° С;

из 43,7 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З-циклогексилимидазолидина и 8,7 г этилизотиоцианата-1-{п-| 2-(3-этил-2 - тиоуреидо)пропил фенилсульфонил} - 2-имино-З-циклогексилимидазолидин с т. пл. 162-163° С.

Пример 14.

а). 41,1 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфо«ил - 2-имино-З-н- бутил-4метилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушеннсму над сульфатом натрия раствору метилеихлорида прибавляют 8,5 г м-пропилизоцианата и раствор перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{п- 2-(3н - пропилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2имИНо-З-н-бутил-4-метилимидазолидин с т. пл. 109-112° С.

б). Исходный материал - дигидрохлорид 1 (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-ими«о-З-бутил-4 - метилимидазолидина - готовят следующим образом.

38 г (2 - ацетаминоэтил)фенилсульфонил -2 - имино-З-бутил-4-метилимидазолИДИна растворяют в 370 мл 2 н. соляной кислоты и кипятят раствор 6 час. После этого его выпаривают в ваккуме досуха и растворяют .полученное масло в спирте. На холоду выкристаллизовывается дигидрохлорид (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-:имино-3-.бутил-4-метилимидазолидина с т. пл. 240°С (с разл).

Пример 15. Из 41,1 г дигидрохлоряда (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-Зн-бутил-4-метилимидазолидина и 12,5 г диклогексилизоцианата получают по примеру 14 1-{я- 2 - (3 - циклогексилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-3-н-бутил-4-метилимидазолидин с т. пл. 137-138° С (из сложного эфира уксусной кислоты).

Пример 16.

а). 41,1 г дигидрохлорида (2-аминочтил) фенилсульфонил - 2-имино-3-м-бутил-5метилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют

его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида, к высущенному над сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 11,3 г изоамилизоцианата и перемещивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{«- 2-(3-изоамилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имнноЗ-я-бутил-5-метилимидазолидин с т. пл. 117- 118° С.

б). Исходный материал - дигидрохлорид .-(2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-иминоЗ-бутил-5-метилимидазолидина - готовят аналогично примеру 14,6 из 38 г дигидрохлорида

- (2-ацетаминоэтил) фенилсульфонил - 2имино-З-бутил-5-метилимидазолидина. Его

т. нл. 255-257° С.

Пример 17. 39,7 г дигидрохлорида (2аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино - 3-нпропил-5-метилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл м&тиленхлорида. К высушенному над сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 11,1 г циклопентилизоцианата и перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{я- 2-(3циклопентилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2имино-З-н-пропил-5-метилимидазолидин ст. пл. 137-138° С.

Исходный материал - дигидрохлорид (2-аминоэтил)бензолсульфонил - 2-имино-3пропил-5-метилимидазолидина-получают следующим образом. 36,6 г (2-ацетаминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-3-пропил-5-метилимидазолидина растворяют в 370 мл 2 н. соляной кислоты и кипятят раствор 6 час с обратным холодильником. После этого выпаривают раствор в вакууме досуха и растворяют полученное масло

в спирте. На холоду выкристаллизовывается дигидрохлорид (2-аминоэтил) бензолсульфонил - 2-имино-3-пропил-5-метилимидазолидина с т. пл. 241-242° С.

Пример 18. 39,8 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-З-кпропил-5-метилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и осво.бождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высущенному над сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 12,5 г циклогексилизоцианата и перемешивают I час. После этогОсгущают реакционную смесь

в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{п- 2-(3-циклогексилуреидо)этил фенилсульфоиил} - 2 - имино-3-кпропил-5-метили.мидазолиди} с т. пл. 99,5-

Исходный материал - дигидрохлорид (2-аминозтил)фенилсульфонил - 2-имино-З-нпропил-5-метилимидазолидина - готовят аналогично примеру 17.

Пример 19.

а). 39,8 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино - 3-н-бутиллмидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя ло 250 мл метиленхлорида. К высушеняому над сульфатом натрия раствору метилеихлорида прибавляют 14 г 4-циклогекс3-енилизотиоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{п- 2-(3-ц:иклогекс-3-енил2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-иминоЗ-н-бутилимидазолидин с т. пл. 182-183°С.

б). Исходный материал -дигидрохлорид (2-ами:ноэтил)фенилсульфонил - 2-имино3-н-бутилимидазолидина - готовят по примеру 1,6.

Пример 20. 39,8 г дигидрохлорида (2аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З-изобутилимидазолидина растворяют в IQQ мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному над сульфатом иатрия раствору метиленхлорида прибавляют 9,9 г к-бутилизоцианата и .перемешивают 1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{/г- 2-(3-нбутилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2 - имино-3 - изобутилимидазолидин с т. пл. 144- 144,5° С.

Пример 21. 41 г дигидрохлорида (2аминоэтилфенилсульфонил - 2-имино-З - циклопентилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида .прибавляют 14,1 г диклогексилизотиоцианата и перемешивают 1 час. После этого сгущают реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. Получают 1-{п- 2-(3-циклотексил - 2 - тиоуреидЬ)этил фенилсульфонил}2-имино-3-цикло,пент.илимидазолидин с т. пл. 215-216° С.

Пример 22. 42,4 г дигидрохлорида (2аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-3-циклогексилимядазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 12,7 г циклопентилизотиоцианата и перемешивают

1 час. После этого концентрируют реакционную смесь в вакууме и перекристаллизовывают кристаллический остаток из сложного эфира уксусной кислоты. (3-Циклопентил-2тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имийо-Зциклогексилимидазолидян плавится при температуре 206-207° С.

Пример 23. Из 42,4 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино3-циклогексилимидазолидина .получают аналогично .примеру 22:

с 14 г цикл.огекс-3-ен:илизотиоцианата-1{ге- 2-(3-циклогекс-3 - енил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} 2-имино-З-циклогексилимидазолядин с т. пл. 208,5-209,5° С (из сложного эфира уксусной кислоты);

с 14 г циклогексилизотиоцианата - 1-{п- 2(З-циклогексил-2 - тиоуреидо).пилсульфонил} - 2-:имино-3-циклогексилимидазолидин

с т. пл. 214-215°С (из сложного эфира уксусной кислоты).

Пример 24. 39,8 г дигидрохлорида (2-амин.оэтил)фенилсульфонил - 2-имино-З-нбутилямидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 20 г

триэтиламина. После этого вводят в него по каплям раствор 23,2 г хлорангидрида дифенилкарбаминовой кислоты в 100 мл метиленхлорида при комнатной температуре и перемешивают дальнейшие 4 час при комнатной

температуре. Затем промывают его два раза по 30 мл водой и экстрагируют водные фазы два раза по 100 мл метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания получают из соединенных фаз метиле.нхлорида 1-{п- 2-(3-дифенилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З-н-бутилимидазолидин, который плавится при 96,5-98° С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты.

Пример 25. 39,8 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фецилсульфонил - 2-имино-3-мбутилимидазолидяна растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью

150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 20 г тряэтиламина, после чего вводят в него по

каплям раствор 14,8 г пиперидинокарбонилхлорида в 100 мл метиленхлорида при комнатной температуре и перемешивают 4 час. После этого промывают его два раза по ЗОлгл водой и экстрагируют водные фазы два раза

по 100 мл метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания .получают из соединенных фаз метиленхлорида 1-{п- 2-(3-пипер:идинокарбамидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-3-«-бутилимидазо15

179,5-180,5° С после перекристаллизации из эфира уксусной кислоты.

Пример 26. 39,8 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2 - имино-3нзобутилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида прибавляют 20 г триэтиламина. После этого вводят в него по каллям раствор 9,8 г хлорангидрида диметилкарбаминовой кислоты в 100 мл метиленхлорида при комнатной температуре и перемешивают. После этого промывают его два раза по 30 мл водой и экстрагируют водные фазы два раза по 100 мл метиленхло-ридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания объединенных фаз метиленхлорида получают 1-{я- 2-(3-диметилуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-З-изобутилимидазолидин, который плавится при 132-135° С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты.

Пример 27. Аналогично примеру 28 получают:

из 39,6 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-чмино - 3-и-бутнлимидазолндина и 15 г морфолинокарбонилхлорида-1- {п (3 - морфолинокарбамидо)этил фе«илсульфонил} - 2-имино-З-н - бутилимидазолидин с т. пл. 176-177° С;

из 42,5 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-З - циклогексилимидазолидина и 13,9 г Ы-«-бутил-Ы-метиламинокарбонилхлорида-1-{п- 2-{3-н - бутил3-метилуреидо)этилфенилсульфонил - 2-имино-. 3-циклогексилимидазолидин с т. пл. 134- 136° С;

из 39,6 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино-3-«-бутилимидазолидина и 13,9 г N-н-бyтил-N-мeтилaмипoкapбонилхлорида - 1-{л- 2-{3-н - бутил-3 - метилуреидоэтил фенилсульфонил} - 2-имино-З-нбутилимидазолидин с т. пл. 136-137° С.

Пример 28. 41 г дигидрохлорида (2аминоэтил) фенилсульфонил - 2-имино-З-циклопентилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 н. натрового щелока. Экстрагируют его три раза, употребляя ло 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфатом натрия раствору метиленхлорида постепенно прибавляют при комнатной температуре раствор 23,2 г хлорангидрида дифенилкарбаминовой кислоты в 100 мл метиленхлорида и раствор перемешивают 4 час. После этого промывают его два раза по 30 мл водой и экстрагируют водную фазу два раза по 100 мл метиленхлоРИДОМ. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания соединенных фаз метиленхлорида получают гидрохлорид 1-{я- 2-(3дифенилуреидоэтил фенилсульфонил} - 2-имино-3-циклопентилимидазолидина, который лла16

вится при 209-210°С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты.

Пример 29. 39,7 г дигидрохлорида (2аминоэтил)фенилсульфонил - 2-имино - 3-«бутилимидазолидина растворяют в 100 мл воды и освобождают основание с помощью 150 мл 2 ц. натрового щелока. Экстрагируют его три -раза, употребляя по 250 мл метиленхлорида. К высушенному сульфату натрия раствору метиленхлорида прибавляют 20 г триэтиламина. После этого в него вводят по каплям при комнатной температуре раствор 15 г Ьморфолинилкарбонилхлорида в 100 мл метиленхлорида и все это перемешивают 4 час, затем лромывают два раза по 30 мл водой и экстрагируют водные фазы два раза по 00мл метиленхлоридом. После сушки сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания получают из объединенных фаз метиленхлорида 1-{я-(2(1 - морфолинилкарбонамидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино-3-«-бутилимидазолидин, который плавится при 176-177°С после перекристаллизации из сложного эфира уксусной кислоты.

Пример 30. 5 г 1-{/г- 2-(3-этил-2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-им,ино 3-циклопентилимидазолидина с т. пл. 178° С растворяют при умеренном нагревании в 100 мл 2 н. соляной кислоты. После охлаждения ледяной родой выделяется гидрохлорид 1-{/г- 2-(3-этил2-тиоуреидо)этил фенилсульфонил} - 2-имино3-циклопентилимидазолидина с т. пл. 166- 168° С.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных /г-аминоалкилбеизолсульфонамида общей формулы I:

г

С-К-С Нг„- SOg-NvN-B,

Y SH

где RI-прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, аллил, диклоалкил или циклоалкенил, содержащий по 5-8 атомов углерода;

R2 - атом водорода, метил или этилгруппа;

Ra - разветвленный или прямой алкил с 1- 6 атомами углерода, фенил, алкенил с 3-5 атомами углерода, циклоалкил или диклоалкенил, содержащий не больше 8 атомов углерода;

R - атом водорода, фенил ИЛЕ алкил с 1- 6 атомами углерода;

Rs и R4 вместе - цепь полиметилена с 4-7 атомами углерода, которая может быть прервана атомом кислорода; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II: Н2и-С НгХ1 - SC -KyN-R, П « где RI, R2 и m имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом или изотиоцианатом общей формулы III: R, X, III где Rs и X имеют приведенные выше значения, либо с реакционноспособным производным карбаминовой или тиоакарбаминовой кислоты общей формулы IV: N-C-OH, R/ где Rs, R4 и X имеют приведенные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде солей обычными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в инертном органическом растворителе. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие между соединением общей формулы IV и соединением общей формулы II проводят в присутствии связывающего кислоту средства.