ИнО:СТра;НЦЫ Хенри Дитрих и Клод Леманн (Швейцар И'Я) Советский патент 1973 года по МПК C07D233/46 

Изобретение относится к способу получения новых производных /г-аминоалкилбензолсульфонамида, обладаюодих денными фармакологическими свойствами. Полученные известным способом предлагаемые новые соединения обладают улучшенными свойствами но сравнению с известными соединениями подобного действия. Описывают способ получения производных п- (2-аминоэтил) -бензолсульфонамида общей формулы I R2-C-N-CH2-CH2- SOa-N N-RI Y Н где RI - неразветвленный или разветвленный алкилрадикал, содержащий 3-4 атома углерода, аллил- или циклоалкилрадикал, содержащий 5-8 атомов углерода, Кг - пиридил-, фурнл- или тиенилрадикал; или их солей, отличающийся тем, что соединение оба1ей формулы П где RI имеет приведенные выще значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы П1 Ra-СОО 1III, где R2 имеет приведенные выще значения, или с ее реакционноснособным производным, например хлорангидридом кислоты. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде кислотноаддитивной соли из вестн ы м и пр ием а м и. Реакцию карбоновой кислоты общей формулы 1П с амином общей формулы II можно осуществить таким образом, что сначала получают соответствующую аминовую соль карбоновой кислоты, которую затем нагреванием нереводят в амид общей формулы I. Процесс осуществляют предпочтительно в среде инертного органического растворителя при температуре от -5 до -|-5°С в присутствии водоотщепляющего средства. В качестве инертного растворителя могут быть использованы, например, углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, эфиры, такие как диэтиловый (серный) эфир, диоксан или тетрагидрофуран, хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, и низшие кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон. В качестве водоотщепляющего средства о-собо пригоден N, N-дициклогексилкарбодиимид. Кроме того, можно для этой цели использовать карбонилдипиразол.

В качестве реакционноспособных цроизводных карбоновой кислоты общей формулы III могут быть использованы галоидангидриды, низшие алкильные эфиры, в особенности метиловый или этиловый эфир, фениловый эфир, амиды, низшие моно- и диалкиламиды, в особенности N-метил и N, N-диметиламид, дифениламид, N-ациламид, наиример ацетиламид и бензоиламид.

Реакцию реакционноспособпого производного карбоновой кислоты обш,ей формулы III с амином общей формулы II осуществляют при комнатной температуре или при нагревании в среде вь1ще названных инертных органических раств&рителей. Реакцию можно вести без добавления конденсирующего средства или в присутствии, наиример, алкоголятов или гидроокисей щелочных металлов.

Реакцию галоидапгидр-ида карбоновой кислоты осуществляют предпочтительно в присутствии связывающих кислоту средств.

Такими средствами могут служить иеорганические основания или соли, например гидроокиси, ацетаты, бикарбонаты, карбонаты, фосфаты, например гидроокись, ацетат, бикарбонат, карбонат или фосфат натрия или калия. Можно также использовать для этой цели окись кальция, его карбонат или фосфат, а также карбонат магния. Вместо неорганических осиоваиий или солей можно вводить оргаиические осиовапия, например пиридии, триметиламии, триэтиламин, диизопрониламин, коллидин. Последние при введении их в избытке могут быть использованы в качестве растворителей.

Вместо аминов общей формулы II при осуществлении реакции с хлорангидридом карбо ;овой кислоты мож-но использовать также N-производные щелочных металлов, например производные натрия, калия или лития.

Для получения солей могут быть использованы неорганические или органические кислоты, например соляиая, бромистоводородиая, серная, фосфорная, метансульфокислота, уксусная, молочная, янтарная, винная, малеиновая и т. д.

Пример 1. 39,7 г моногидрата дигидрохлорида 1 - «- (2-аминоэтил) -фенилсульфонил т2-имино-3-т/7ег.-бутилимидазолидина (т. пл. 232-234°С) растворяют в 200 мл воды и при помощи 150 мл 2 н. едкого натра выделяют свободное основание, которое экстрагируют хлористым метиленом. Раствор метиленхлорида сущат сульфатом натрия, после чего обрабатывают 15 г триэтиламина. Затем в раствор приливают при комнатной температуре в течение 20 мин раствор 15 г хлорангидрида фуран-2-карбоноБОЙ кислоты в 100 мл хлористого метилена. Раствор продолжают перемешивать в течение 1 час при комнатной температуре, затем последовательно промывают 100 мл воды, 10 мл 2 н. едкого натра и дважды 100 мл воды. Метиленхлоридную фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают. Получают (2-(2-фуранкарбоксамидо)-этил)- фенилсульфонил - 2-имино-3-т/ ег.бутилимидазолидии, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 143-144°С.

Аналогичным образом получают: а) из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)-фенилсульфонил - 2- имино-3-циклогексилимидазолидина (т. пл. 247-250°С) и 15 г хлорангидрнда фуран-2-карбоновой кислоты- 1 (2- (2-фуранкарбоксамидо) - этил) -фенилсульфонил - 2-имино-З-циклогексилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 143-144°С;

в)из 40,9 г дигидрохлорида 1 -«-(2-аминоэтил)-фенилсульфонил - 2-имино-3-циклопентилимидазолидин (т. пл. 270°С) и 16,5 г хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты - 1 (2- (2-тиофеикарбоксамидо) - этил) -феиилсульфонил -2-имино-3-циклопентилимидазолидин, который перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола; т. пл. 169-170°С;

г)из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) -фенилсульфонил -2-имино-З-циклогексилимидазолидина (т. пл. 247-250°С) и 16,5 г хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты - (2-(2-тиофенкарбоксамидо)-этил)феиилсульфонил - 2-имиио-З-циклогексилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 170-172°С;

д)из 38,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)-фенилсульфонил -2-имино-З-пропилимидазолидин, (т. пл. 255-256°С) и 16 г хлорангидрида никотиновой кислоты - (2-никотинамидоэтил)-фенилсульфонил -2-имино-З-пропилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата и метанола плавится при 163-164°С;

е)из 38,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)-фенилсульфоиил -2-имино-З-изопропилимидазолидин т. пл. 249-250°С) и 16 г хлорангидрида никотиновой кислоты - (2-иикотииамидоэтил)-феиилсульфонил - 2- имино-3-изопропилимидазолид| н, который после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола плавится при 201-202°С;

ж)из 39,7 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) -фенилсульфонил - 2-имино-З-изобутилимндазолидин (т. пл. 249-250°С) и 16 г хлорангидрида никотиновой кислоты - (2-никотинамидоэтил)-фенилсульфонил -2-имино-З-изобутилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 154-156°С;

з)из 39,7 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) -феннлсульфонил -2-имино-З- грег.-бутилимидазолндйна (т. пл. 232-234°С) и 16 г

хлорангидрида никотиновой кислоты- - ii-(2-иикотииамидоэтил) - фенилсульфонил -2-имино-3-трет.-бутилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 191 - 94°С;

и) из 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) -фенилсульфонил -2-имино-З-циклогексилимидазолидина (т. пл. 247-250°С) и 16 г хлорангидрида никотиновой кислоты- - п-(2-никотинамидоэтил)-фенилсульфонил - 2-имино-3-циклогексилимидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 170-171°С;

к) из 39,7 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) -фенил-сульфонил -2-имино-З-бутилимидазолидина (т. пл. 259-2бОС) и 16 г хлорангидрида изоникотиновой кислоты - (2-изоникотинкарбоксамидоэтил) - фенилсульфонил -2-имино-З-бутилимидазолидин, который после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола плавится при 163-165°С;

л) из 39,7 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) -фенилсульфонил - 2-имино-3-т/ ет.-бутилимидазолидина (т. пл. 232-234°С) и 16 з хлорангидрида изоникотиновой кислоты - (2-изоникотинкарбоксамидоэтил)- фенилсульфонил -2-имино-З- трег.- бутилимидазолидин, который после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола плавится при 170,5-171,5°С.

Используемые в качестве исходных соединений дигидрохлориды 3 замещенных (2аминоэтил) - фенилсульфонил -2-имнноимидазолидинов можно получить, например, простым взаимодействием «-(2-ациламидоэтил)бензолсульфохлорида с соответственно замещенными 2-аминоимидазолинами, с последующим гидролитическим отщеплением ацильного остатка к-ациламидоэтильной группы при помощи водной соляной кислоты, как это ниже показано для дигидрохлорида-1- /г-(2-аминоэтил)-фенил сульфонил -2-имино-З-циклогексилимидазолидина:

А) В раствор 16 г едкого натра в 170 мл воды вносят 40,8 г гидрохлорида 1-циклогексил-2-аминоимидазолина. Полученный прозрачный раствор смешивают с раствором 52,5 г /г-(2-ацетамидоэтил)- бензолсульфохлорида в 200 мл ацетона; происходит разогрев. Смесь нагревают 0,5 час до 90°С и затем упаривают под вакуумом досуха. Полученный (2-ацетамидоэтил)- фенилсульфонил -2-имино-З-циклогексилимидазолидин нлавится после перекристаллизацнИ из этилацетатапри 181- 183°С.

Пснользуемый в качестве исходного соединения сульфохлорид можно получить следующим образом:

в 35 г хлорсульфоновой кислоты вносят порциями при перемещивании 16.3 г N-фенэтилацетамида. Полученную смесь неремещивают 3 час при 60°С и выливают на лед, причем выделяется кристаллический п- (2-ацетамидоэтил) -бензолсульфохлорид. Его отсасывают, промывают водой, сушат под вакуумом и используют в дальнейщем, как сырой продукт.

В) Раствор 39,2 г, полученного описанным выще способом (2-ацетамидоэтил)-фенилсульфонил -2-имино-З-циклогексилимидазолидина в 370 мл 2 п. соляной кислоты нагревают 6 час при температуре кипения и затем упаривают досуха под вакуумом. Неочищенный масляный дигидрохлорид (2-аминоэтил)-фенилсульфонил - 2-имино-З-циклогексалимидазолидииа обрабатывают теплым этанолом. Он выкристаллизовывается на холоду и плавится при 247-250°С.

Пример 2. Растворяют 42,3 г дигидрохлорнда (2-аминоэтил)-фенилсульфонил -имино-3-циклогексилимидазолидина (т. пл. 247-250°С) в 200 мл воды; добавлением 150 мл 2 н. едкого натра выделяют свободное основание, которое экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сущат сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают 30 мл диоксана. В раствор вносят 16 г метилового эфира никотиновой кислоты и 0,5 г метанолята натрия, нагревают 4 час при кипении с обратным холодильником, затем отгоняют растворитель под вакуумом. Остаток обрабатывают горячим этилацетатом и в горячел виде фильтруют. После охлаладепня раствора выпадает (2-никотинамидоэтил)- фенилсульфонил - 2-имино-3-циклогексилимидазолидин, т. нл. 170-171°С;

Пример 3. Растворяют 42,3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил) -фенилсульфонил -2-имино-З-циклогексилимидазолиднна (т. пл. 247-250°С) в 200 мл воды. Добавлением 150 мл 2 н. едкого натра выделяют свободное основание, которое экстрагнруют хлористым метиленом. Экстракт сущат сульфатом натрия, затем в раствор (экстракт) при комнатной температуре вносят 12,3 г никотиновой кислоты н 60 г N, N-дициклогексилкарбодиимида. Раствор оставляют на 1 час при комнатной температуре н упаривают под вакуумом досуха. Остаток взбалтывают со смесью этилацетата и 2 н. соляной кислоты. Отфильтровывают нерастворивщуюся N, N-дициклогексилмочевину, отделяют водную кислую фазу и добавлением концентрированного водного раствора едкого натра при охлаждении льдом выделяют основание, которое экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат сульфатом натрия, растворнтель отгоняют и нолучают 1 - п- (2-никот««амидоэтил) - фенилсульфонил -2-нмино-З-цнклогексилнмидазолидин, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 170-171°С.

П р и м е р 4. Аналогично способу, описанному в нри.мере 1, нолучают:

из 38,1 г дигндрохлорида (2-аминоэтил) - фенилсульфонил -2-имино-З-аллилимидазолидина и 15 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты - , 2-(2-фуранкарбоксамидо) -этил -фенилсульфонил - 2-имипо- 3- аллилимидазолидин, т. пл. 134-135°С;

из 42, 3 г дигидрохлорида (2-аминоэтил)- фенилсульфонил -2-имнно- 3- циклогексилимндазолидина н 16 г хлорангидрида пиридин-2-карбоновой кислоты - (2-(2-пиридинкарбоксамидо) -этил)- фенилсульфоннл -2-имино-3-циклогексилимидазолидин, т. ил. 167-168 С. Предмет изобретения 1. Способ получения производных /г-(2-аминоэтил)-бепзолсульфонамида общей формулы I Rj-C-N- СНа-СН2,- 30г.. где RI - неразветвленный или разветвленный алкилрадикал, содержащий 3-4 атома углерода, адлил- или циклоалкилрадйкал, содержащий 5-8 атомов углерода; Ra - пиридил-, фурнл- или тиенилраднкал, или их солей, огличающийся тем, что соединение общей формулы IIII н- г--с;н2-снг-- ; - SOz-iJ w- л Y Н иН : где RI нмеет приведенные вын;е значения, нодвергают взанмодействию с карбоновой кислотой общей формулы III R2-СООН111, где R2 имеет приведенные выше значения, или с ее реакцнонноспособным производным, с носледующим выделением продукта в свободном состоянии или в внде солн нзвестнымн приемамн. 2.Способ по н. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в инертном органическом растворителе. 3.Способ по н. 1, отличающийся тем, что в качестве реакцнонноспособного производного карбоновой кислоты применяют ее хлорангидрнд. 4.Способ по н. 3, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии связываюнхего кислоту средства.