СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА ИЛИ Советский патент 1973 года по МПК C07D207/323 

1

Изобретение относится к получению новых производных пиррола, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции гидролиза амидов, предлагаемый способ получения производных пиррола общей формулы

:N -Х„)- СИ- CH2-NHR J В R

где -Ri - водород, метил или этил;

iR2 - водород ИЛ1И хлор;

Кз - водород, метил или этил, или их солейзаключается в том, что амид общей формулы

CN-)ь сн-С 2-N(

RП

1 -2RI

где Ас - ацильный остаток органической кислоты;

RI, Ra и Rs имеют вышеуказанные значения, гидролизуют и выделяют целевой продукт в виде основания или в виде соли известными приемами.

Ас может представлять сабой остаток карбоновой КИСЛОТЫ, монофункционального производного угольной или сульфоновой кислоты, например низший алканоил, бензоил, низший алкоксикарбонил, фенилокоикарбонил или бензилоксикарбонил, циано, низйий алкансульфонил такой, как метансульфонил, или аренсульфонил такой, как л-толуолсульфонил.

Гидролиз проводят чаще всего в водно-спиртовом растворе щелочи, например многочасовым кипячением с гидроокисью, такой, как гидроокись натрия или калия, в низшем алканоле, содержащем воду, например в метаноле, этаноле или н-бутаноле.

Пример 1. 11,4 г (l-пиppoлил)-фeнeтил -ацетам1ида кипятят 15 час с обратным холодильником в смеси 200 мл этанола и 50 мл 2 н. едкого натра, отгоняют этанол при 20 мм, экстрагируют остаток 200 мл хлороформа, промывают экстракт 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток (7 г) растворяют в 50 мл этанола, прибавляют 20 Л1л 2 н. соляной кислоты, полученный осадок растворяют при нагревании и охлаждают. Выделяют 8,2 г (74%) (2аминоэтил) - фенил - пиррол - гидрохлорида, т. пл. 290-293°С (разл.).

Для синтеза исходного вещества 21,0 г

Ы-(/г-аминофенетил)-ацетамида и 15,5 г 4,5диметокситетрагидрофурана кипятят 1 час с

обратным холодильником в 200 мл ледяной

уксусной кислоты. Растворитель отгоняют при 20 мм. и остаток дистиллируют в трубке с шаровым расширением ири 160-180°С/0,01 мм. N- п- (1 -Пирролил) -фенетил) -ацетамид перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 177- 178°С. Выход 16,4 г (61%).

Пример 2. Смесь 2,0 г Н-метил-Ы- я-(1пирролил)-фенетил -ацетамида, 0,8 г гидроокиси калия, 2 М.Л воды и 50 мл бутанола кипятят 12-15 час с обратным холодильником, выпаривают при 12 мм и обрабатывают остаток 100 мл эфира и 10 Л1л воды. Эфирную фазу промывают 10 мл воды, сушат над сульфатом магния и уиар«вают в вакууме. Остаюш,ееся масло растворяют в 30 мл эфира, прибавляют 4 мл 2,4 н. эфирного раствора хлористого водорода и полученный (2-|(метиламино) -этил) - фенил - ииррол-гидрохлорид перекристаллизовывают из метанола, т. пл. 254-256°С. Выход 0,8 г (40,%).

Для получения исходного веш,ества к 2,8 г (1-пирролил)-фенетил - ацетамида, растворенного в 35 мл диметилформамида, прибавляют 0,7 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и перемешивают 2 час при 40°С. После охлаждения до 20°С прибавляют 3,4 г метилйодида, перемешивают 4-5 час, избыток гидрида натрия разлагают 5 мл воды и нейтрализуют несколькими каплями концентрированной соляной кислоты. Остаток после упаривания в вакууме обрабатывают 100 мл эфира, промывают 10 мл воды, сушат над сульфатом магния, упаривают и получают 3,0 г сырого иродукта, после нерекристаллизации которого выделяют из эфира 2,0 г (67%) чистого Ы-метил- - п-,(1-пирролил)-фенетил -ацетамида, т. пл. 77-79°С.

Пример 3. 0,6 г уУ- р-метил-д-(1-иирролил) -фенетил -трифтор ацетамида растворяют в 10 мл этанола, выдерживают 2 час при комнатной температуре с 2 жл 2 н. едкого натра, подкисляют 4 ж./г 2 н. соляной кислоты и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл воды, экстрагируют 5 мл эфира, подщелачивают водную фазу (2 мл концентрированного NaOH), экстрагируют основание 2Х Х20 мл эфира. После испарения эфира получают 0,2 г (50%) (2-амино-1-метилэтил)фенил -пиррола, т. пл. гидрохлорида 228- 231°С (абсолютный этанол).

Аналогичным образом, из 2,0 г Ы-метил-Ы р-метил-п-(1-иирролил) -фенетил - трифторацетамида и 6,5 мл 2 н. едкого натра в 30 м,л этанола получают 1,5 г (94°/р) сырого 1-{/г- 2-(ме11Иламино)-1 - метилэтил - фенил}пиррол-гидрохлорида, т. пл. 208-212°С (абсолютный этанол) и из 0,9 г Ы- 3-хлор-4-(1пирролил)-фенетил -трифторацетамида v, Ъ мл 2 н. едкого натра в 10 мл этанола получают 0,55 г (75%) (2-ами1Ноэтил)-2-хлорфенил -пиррол-гидрохлорида, т. пл. 203-205С (изопропанол).

Для получения исходных трифторацетамидов к раствору 1,4 г (2-амино-1-метилэтил)-фенил -пиррола и 0,8 мл триэтиламина в 20 мл диоксана при перемешивании прибавляют по каплям 1,1 г трифторуксусного ангидрида, нагревают 20 мин до кипения, охлаждают и испаряют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл эфира, промывают дважды 10 жл 2 н. соляной кислоты и воды, сушат

над сульфатом натрия и упаривают. После дистилляции в трубке с шаровым расширением при 160-180°С/0,01 мм получают 0,6 г (29%) бесцветного кристаллического N- pметил - rt - (1 - пирролил) - фенетил - трифторацетамида, т. пл. 145-149°С.

Аналогично из 2,3 г 1-{я- 1-метил-2-(метиламиио)-этил -фенил}-пиррола, 2,5 г трифторуксусиого ангидрида и 1,2 мл триэтиламина получают 2,3 г (68%) N-мeтил-N- p-мeтил-n(1-пирролил) -фенетил - трифторацетамида, желтое масло, т. кип. 140-150°Су0,01 мм.

Таким же образом из 3,0 г (2-аминоэтил)-2-хлорфенил -пиррола, 3,1 г трифторуксусного ангидрида и 1,5 г триэтиламина получают 1,9 г (45%) М- 3-хлор-4-(1-пирролил)фенетил -трифторацетамида, т. пл. 105- 108°С, т. кип. 150-160°С/0,05 мм.

Пример 4. 2,0 г Ы-метил-Ы- р-метил-п(1-пирролил)-фенетил -формамида, 1,0 г гидроокиси натрия, 2 мл воды и 50 мл этаиола кипятят 20-24 час с обратным холодильником, обрабатывают, как в примере 2, и получают 1,2 г (58%) сырого 1-{п- 2-(металамино)-1-метилэтил -фенил}- пиррол-гидрохлорида, который после перекристаллизации плавится при 208-212°С.

Для синтеза исходного формамида 2,0 г М- р-метил-п-(1-пирролил) - фенетил - форма.МИДа в 30 мл безводного диметилформамида обрабатывают 0,5 г 50%-ной суспензии гидрида натрия в парафиновом масле и затем 2,8 г метилйодида в течение 20 час, как в примере 2, и получают 2,0 г (94%) Ы-метил-Ы- рметил-/г-(1-пйрролил) - фенетил - формамид, желтое масло, т. кип. 140-160°С/0,1 мм.

Пример 5. 4,5 г N- р-этил-я-( 1-пирролил)-фенетил -N - метилбензамида, т. кип.

180-190° С/0,02 мм, 15 мл 2 «. едкого натра и 100 мл этанола в течение 15 час нагревают в автоклаве до 120°С. После охлаждения реакционную смесь подкисляют по конго 2 н. соляной кислотой и испаряют на ротационном

.испарителе при температуре ванны 40°С и уменьшении давления. Остаток обрабатывают 20 мл воды и 50 мл эфира.

Водную фазу подщелачивают концентрированным едким натром и опять экстрагируют 50 мл эфира. Эфирную фазу сушат над сульфатом магния, упаривают и получают 1,6 г (53%) маслянистого (1-метиламинометил)-пропил)-фенил -пиррола, т. пл. гидрохлорида 182-185°С (абсолютный этанол

или изопропанол).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных пиррола общей формулы

O CH-CH -NHRj

где RI - водород, метил или этил;

Ro - водород или хлор;

Rs - водород, метил или этил, или лей, отличаюшийся тем, что амид формулы

,Е,

CH-CH 9-N

I R,

Ас R2

где Ас - ацильный остаток органической кислоты;

RI, R2 и Rs имеют вышеуказанные значения, гидролизуют с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в водно-спиртовом растворе щелочи.