ВСЕСОЮЗНАЯ IП *: YV''I I .-- , . - ...IПги[ик;;-^]и.;:;г'1{дя|ЬИБЛИО7Е:{А ! Советский патент 1972 года по МПК C07D209/32 

Изобретение относится к способам получения биолотически активных соединений индольного ряда, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Известен способ получения рацемических производных индола общей формулы

х-Нз ОС Н2СНСН2ШС(

I i

он

Ro

Где Ri и R2 - водород, метил,

заключающийся в том, что производное 4-гидроксииндола подвергают взаимодействию с рацемическим эпихлоргидрином и амином.

Использование в качестве исходного продукта левовращающего эпихлоргидрина позволило получить левовращающие .производные индола, которые по своей физиологической активности превосходят известные рацематы.

/СНз

OC H2CHCH2NHC(

г СНз

он

где RI и R2 - водород или метил,

и их солей заключается в том, что соединение общей формулы

где RI - водород или метил,

подвергают взаимодействию с левовращающим эплхлор (бром)гидр.И1НОМ в щелочной среде, например в растворе водной щелочи, в атмосфере инертного газа, например азота,,

с последующей обработкой полученного соеди1нения амином общей

где R2 - водород или метил, Rs - водород или бензил,

iB среде иеертногооргатичешогорастворителя, например в диоксане, бензоле, высшем спирте, при температуре 50-150° С с дальнейшим отщеплением бензила в случае, если Кз - бензил, посредством гидрирования в среде инертного растворителя, например в спирте, уксусной кислоте, тетрагидрофуране, воде, в присутствии палладия как катализатора и выделением целевого продукта или переводом его в соль известным способом.

Пример 1. (-) 4- (2-Гидрокси-З-изопропиламинопропокси) -индол.

К раствору 6,5 г гидроокиси натрия в 150 мл воды в атмосфере азота и при перемешивании прИбавляют 21,6 г 4-гидроксииндола, а затем .15,0 г (-)-эпихлор.гидрина, после чего продолжают перемешивать 14 час при комнатной температуре. Далее экстрагируют реакционную смесь 4 раза при помощи хлористого метилена и выпаривают соединенные, высушенные сульфатом магния органические слои при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в 120 мл диоксана и Ш мл изопропиламина и нагревают 20 час до 80° С, после чего выпаривают досуха при пониженном давлении, встряхивают 3 раза с уксусным эфиром и 1 н. водным раствором винной кислоты и к соединенным виннокислым слоям прибавляют 5 н. натровый щелок до щелочной реакции. Затем экстрагируют 3 раза хлористым метиленом и выпаривают соединенные, высушенные сульфатом магния органические фазы при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле, фильтруют, выпаривают фильтрат и кристаллизуют остаток 3 раза из бензола. Полученный (-)-4-(2-гидрокси-3-изопропиламинопропокси) -индол плавится при 89-91°С, -4,2° (с 5,3 в метаноле).

Аналогично получают следующие соединения:

(-)-4-(2-Гидрокси - 3 - изопрбпиламинопропокси)-2-метилиндол, а о -3,8°, используя 4-гидрокси-2-метилиндол, (-) -эпихлоргидрин и изопропиламин

(-)-4-(2 - Гидрокси-3-изопропиламинопропокси)-3-метилиндол, а -4.5°, применяя 4-гидрокси-З-метилиндол, (-) -зпихлоргидрин и изопропиламин

(-)-4-(2-Гидрокси - 3 - Гуоег-бутиламинопропокси)-индол, а D -4,1°, используя гидроксииндол, (-)-эпихлоргидрин и гретбутиламин

(-)-4-(2-Гидрокси-3-гр г - бутиламинопро1юкси)-3-метилиндол -4,3°, используя 4-гидрокси-З-метилиндол, (-) -эпихлоргидрин н 7/ ет-бутил амин.

Пример 2. (-)4-(2-Гидрокси-3 - изопролиламинопропокси)-индол получают по примеру 1, но вместо (-)-эпихлоргидрина приме няют (-)-эпибромгидрин. Целевой продукт идентичен с соединением, полученным в примере 1. Т. пл. 89-9ГС (после трехкратной

а -4,2 кристаллизации из бензола), (с 5,3 в метаноле).

Пример 3. (-)4-(2-Гидрокси - 3-изопропиламинопропокси) -индол.

Аналогично примеру 1 4-тидроксииндол подвергают реакции обмена с (-)-эпихлоргидрином в водном растворе гидроокиси натрия в атмосфере азота, после чего продукт реакции нагревают с N-бензилизопропиламином в диоксане в течение 20 час до 80° С. Затем 15 г полученного продукта растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 г палладиевого катализатора (5% на окиси алюмипия) лри комнатной тем1пературе до окончания поглощения водорода. Далее фильтруют от катализатора, выпаривают остаток при пониженном давлении досуха и растворяют его в бензоле. Затем снова фильтруют, выпаривают фильтрат и кристаллизуют остаток 3 раза из бензола. Полученный (-)-4-(2гидрокси-3-изопропиламинопропокси) - индол идентичен с продуктом, изготовленным по примерам 1 и 2. Т. пл. 89-91° Т (после трехкратной кристаллизации избе.нзола), -4,2° (с - 5,3 в метаноле).

Предмет изобретения

Способ получения левовращающих производных индола общей формулы

СНз

OCH2CHCH2NHC СНз

ОН

R2

где RI и R2 - водород или метил, и их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где RI - водород или метил,

азота, с последующей обработкой полученного соединения амином Общей формулы

/СН,

Кз - NH - , R

где Rg - водород или метил; Кз - водород или бензил,

в среде инертного органического растворителя, например в диоксане, бензоле, высшем спирте, при температуре 50-150° С с дальнейшим отщеплением бензила в случае, если Ra - бензил, посредством гидрирования в среде инертного растворителя, например в спирте, уксусной кислоте, тетрагидрофуране, воде, в присутствии палладия как катализатора и выделением целевого продукта или переводом его в соль известным способом.