Способ получения производных индола или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D27/56 

НОЛЫ. Oini представляют собой кристаллические вещества, нерастворимые практически в воде, а в большинстве органических растворителей и в водных растворах органических нли неорганических кислот растворяются носредственно или хорошо. С реактивом Келлера (хлорид железа. III, содержащий этнлацетат и концентрированная серная кнслота) и реактивом Ван-Урка (лг-диметиламннобензальдегид и разбавленная серная кислота) они обычно дают характерную окраску. С неорганическими кислотами, напрнмер соляная илн серная кислота, или с органическими кислотами, такими, как щавелевая, фумаровая, малепновая, винная, бензойная кислоты, метан-, этанили п-толуолсульфоновая кислоты, N-циклогекснлсульфамнновая кислота, они дают стабильные, в больщинстве случаев растворимые в воде соли.

Пример 1. 4-(2-Гидрокси-3-изопропиламинопронокси)-2-метилиндол.

В раствор 3,1 г гидроокиси натрия в 150 мл воды в атмосфере азота добавляют при неремешивании 11,6 г 4-гидрокси-2-метилиндола и затем 12,4 мл энихлоргидрина. В теченне суток перемешивают далее нрн комнатной темнературе, четырежды экстрагируют реакционную смесь хлористым метиленом и выпаривают соединенные, высушенные над сульфатом магния органические слои под заниженным давлением. Остаток растворяют в 150 мл диоксана и 50 1мл изопроииламина и нагревают в течение 6 час до кипения. Затем выпаривают досуха под заниженным давлением, четырежды вытряхнвают остаток между этилацетатом и 1 н. водным раствором винной кислоты и затем добавляют в соединенные виннокислые фазы 5 н. едкого натра до щелочной реакции. Затем 6 раз вытряхивают щелочной раствор с хлористым метиленом, высушивают соединенные вытяжкн над сульфатом магния н испаряют растворитель в вакууме. Маслянистый вязкий остаток можно выкрнсталлизовывать из этилацетата; т. пл. 95-97 С.

Цветная реакция Келлера (0,2 MI-) серофиолетовая.

Цветная реакция Ваи-Урка (1 мг) красиокоричневая.

П р и м е р 2. 4- (2-Гндрокси-3-нзонроп 1ламинонропокси)-2-метнлиндол.

Аналогично нримеру 1 используют вместо эпихлоргидрина энибромгидрнн. Получают соедииение, идентичное соединениям примера 1; т. пл. 95-97 (но кристаллизацни из этилацетата).

Пример 3. 4-(2-Гидрокси - 3 - т/ ег-бутиламинопропокси)-2-метилиндол.

В раствор 3,1 г гидроокиси натрия в 150мл воды в атмосфере азота при перемешивании добавляют 11,6 г 4-гидрокси-2-метилиидола н затем 12,4 мл эиихлоргидрииа. Затем перемешивают в течение суток дальше при комнатной температуре, четырежды экстрагиругот реакциониую смесь хлористым метилеиом н выпаривают соединенные, высушенные над сульфатом магния органические соли под заниженным давлением. 14,6 г полукристаллического остатка растворяют в 100 мл дноксана и 21 г

трег-бутиламина и нагревают 16 час до кипения. Затем выпаривают под заниженным давлением досуха, вытряхивают 4 раза остаток между этилацетатом и 1 и. винной кислотой и добавляют в соединенные виннокислые фазы

до -щелочной реакции 5 н. едкого натра. Затем щелочной раствор 4 раза вытряхивают с хлористым метиленом, высушивают вытяжки над сульфатом магния и испаряют растворитель в вакууме. Масляннстый сырой продукт

затем фильтруют с бензолом и 1%-ным метанолом через 150 г окиси алюминия, фильтрат выпаривают и остающийся 4-(2-гидрокси-3трег-бутиламинопропокси) -2-метилиндол кристаллизуют из этилацетата; т. нл. 131 - 133°С.

Цветная реакция Келлера (0,2 мг) фиолетовая.

Цветная реакцня Ван-Урка (1 мг) красная. Пример 4. 4 - (2 - Гидрокси - З-трет-бутиламинопропокси)-2-метилиндол.

Аналогично примеру 3 используют вместо эпихлоргидрина эпибромгидрии. Получают идентичное с полученным согласно нримеру 3 продуктом; т. нл. 131 - 133°С (по кристаллизации из этилацетата).

Пример 5. 4-(2-Гндpoкcи-3-изoпpoпилaмииoпpoпoкcи)-2-метилиндол.

Аналогично данному в примере 1 предписанию вводят в реакцию 4-гидроксн-2-метилиндол в водном растворе гидроокиси натрия в

атмосфере азота с эпихлоргидрииом и иагревают продукт реакции с М-бензилнзопропиламином в диоксане в теченне 6 час с обратным холодильником до кипения. Реакционную смесь обрабатывают, согласно примеру 1, 15 г

полученного продукта растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 г палладийиого катализатора (5% па окиси алюминия) нри комнатной температуре до окончания ноглощеиия водорода. Затем отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают досуха под заниженным давлением и выкристаллизовывают остаток из этиланетата. Получают указанное в заглавии соединение (т. пл. 95-97°С), ндентичное полученному,

согласно примеру 1, продукту.

Пример 6. 4-(2-Гидроксн - 3 - грет-бутиламипопропокси)-2-метилИИдол.

Аналогично примеру 5, но используют вместо N-бензилизопропиламина К-бензил-т/ егбутиламин. Получают указанное в заглавни соединение, идентичное иолученному, согласно примеру 3, нродукту; т. пл. 131 - 133С (по кристаллизации из этилацетата).

Пример 7. 4- (2-Гидрокси-З-изопрониламииопропокси)-2-метилнндол.

Смесь 18,4 г эпихлоргидрина и 29,8 г N-бензилизопропиламина в 100 мл бензола нагревают 24 час с обратным холодильником до кинения, выпаривают растворитель и дистиллируют остаток в глубоком вакууме. 14,6 г дестиллята (т. кип. 107-110°С (0,03 мм рт. ст.) добавляют в омытый агзотом раствор 7,3 г 4-1-идрокси-2-метилиндола и 2,25 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. Затем в течение суток перемешивают при 40°С четыре раза экстрагируют реакциоиную смесь хлористым метилеиом и выпаривают соединенные, высушенные над сульфатом магния органические слои под заниженным давлением. Остаток трижды вытряхивают между этилацетатом и 1 н. раствором винной кислоты и добавляют в соединенные виннокислые фазы до ш,елочной реакции едкий натр. Затем вытряхивают с этилацетатом, высушивают органическую фазу над карбонатом калия, добавляют 1 г палладийного катализатора (5% на угле) и вытряхивают с водородом до окончания поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат высушивают досуха, остаток выкристаллизовывают из этилацетата. Получают указанное в заглавии соединение (т. пл. 95- 97°С), идентичное с полученным, согласно примеру 1, продуктом.

Вместо эпихлоргидрина можно использовать также в качестве исходного продукта эпибромгидрин.

Пример 8. 4-(2-Гидрокси-3 - т ет-бутиламинопропокси)-2-метилиндол.

Аналогично примеру 7 с использованием вместо N - бензилизопропиламина - N - бензилт/9ег-:бутиламина. Получают указанное в названии соединение (т. пл. 131 - 133°С).

Предмет изобретения

Способ получения производных индола обЧ1ей формулы

ГН,

т

0-Г:Н,-СН-(Н,-Ш-С-СН

где R - водород или метил, или их солей,

отличающийся тем, что 4-окси-2-метилиндол обрабатывают энихлорбромгидрином в

среде гидроокиси щелочного металла или аммиака, полученное при этом соединение подвергают взаимодействию с амином общей формулы

,ПН,

О.Нд-с , im: Г.Н,- О .Н. RR

где R - имеет вышеуказанные значения, или сначала амин общей формулы

СИ,

СН,,-С-БН-СН2-СрНд R

где R - имеет вышеуказанное значения, обрабатывают эпихлорбромгидрином, образовавшееся соединение подвергают взаимодействию с 4-окси-2-метилиндолом, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами, или если он содержит бензиловую группу, последнюю отщепляют в присутствии палладиевого катализатора.