СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРАНОВЫХ КИСЛОТ Советский патент 1972 года по МПК C07D501/06 A61K31/545 C07D501/22 C07D501/30 

Изобретение относится к области получения производных цефалосиораиовых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической цромышленности.

Предлагаемый сиособ получения соединений общей формулы

о/5

М СН -)-СН 2- C-NH- СН- СН СН.,

-N С-СН2-К

соон

где R - водород или алкил, имеющий 1 или

2 атома углерода; R - водород или ацетоксигруниа; заключающийся в том, что 7-аМИиоцефалоспорановую или 7-амннодезацетоксицефалосиорановую кислоту илн их водорастворимую соль ацилируют в водной среде или в органическом растворнтеле реагентом, имеющим хотя бы одии радикал, выраженный формулой

NH2-CHСН2-Снапример, гидрогенизацией, на палладиевом катализаторе, и выделением основного продукта известными способами. При необходимости полученные соединения могут быть переведены в соли известными приемами, а также разделены на оптические антиподы фракционированной кристаллизацией.

Пример 1. Смесь 475 мг (5 ммоль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в

25 мл ацетона, содержащего две капли диметилбензиламина, охлаждают в смеси льда со спиртом. К полученной смеси добавляют по каплям при перемешивании в течение 30 мин 1,4 г (5 ммоль) 4-М-(трет-бутоксикарбонил)- а-амино-этилфенилуксусной кислоты в 25 мл

ацетона, содержащего 500 мг триэтиламина с целью получения смешанного ангидрида, Затем медленно в течение 5 мин добавляют смесь 1,5 г (5,5 ммоль) 7-АЦК в 30 мл воды, содержащей 550 мг (5,5 ммоль) триэтиламина; смесь неред добавлением обработана древесным углем и охлаждена. Общую смесь перемешивают на холоду дополнительно в течение 1 час до окончания реакции образоваиия блокированной амино-7-{2- 4 -(К-трегбутоксикарбонил-с -а-амнноэтил) -фенил - ацетамид}-цефалоснорановой кислоты.

ным растворителем при подкислеиии 1 н. соляной кислотой до рН 2,5 в присутствии этилацетата. Выпадания 7-АЦК в осадок ие наблюдалось. Затем растворители удаляют Л1 продукт в этилацетатном слое сушат над сульфатом магния. После удаления этилацетата получают 2,5 г (93%) N-блокированного цефалоснорина в виде аморфного остатка, который не кристаллизуется. Блокировапиое аминокислотное производное 7-АЦК растирают .в порошок с диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме; получают 2,0 г 7-{2- 4 -(Nг/ е7-бутоксикарбонил-й -а-аминоэтил)- феиил ацетамид}-цефалоспорановой кислоты.

Вычислено для С25Нз1МзОб, 7о: 56,28; Н 5,86; N 7,88.

Найдено, %: С 55,94; Н 6,41; N 6,9.

рК соединения 4,95. Инфракрасный анализ дал А,„2бо 8050 в этиловом спирте.

Пример 2. В соответствии с нроцедурой, описанной в примере 1, 7-{2- 4 -(Ы-г/7е7- -бутоксикарбонил-/-а-аминоэтил) - фенил - ацетамид}-цефалоспоранов ю кислоту нолучили при реакции хлорида (N-r/7er-6yTOKCHкарбоиил-/-а-ами1 оэтнл) - фенил - ацетила с . После растирания полученного соединения в норошок в д 1изоироп 1Л01К)м эфирс образовалось 1,8 г 7-{2- 4 -(М-г/7ет-бутохснкарбоннл-/-а-ам ноэтил)- фенил - ацетамнд}цефалосиорановой кнслоты, которая не плавится, а разлагается при температуре около 110°С. Основной ультрафиолетовый показатель А„,262 им в этиловом спирте 7400; в воде 8200. Это соединение имеет рК 4,9 и его инфракрасный спектр совпадает с этой структурой.

Вычислено для CasHsiNsOs, %: С 56,27; П 5,86; N 7,88.

Пайдеио, %: С 55,69; П 6,39; N 7,64.

Пример 3. 2,75 г (10,4 ммоль (третбутоксикарбониламинометил)-фенил -уксусной кислоты растворяют в смеси 30 мл диоксана и 15 мл ацетона. К этой смеси добавляют 1,05 г (10,4 ммоль) триэтиламина в 5 мл ацетона. Смесь охлаждают в ледяной спиртовой бане и добавляют к ней при перел1еш«вании по каплям в течение 20 мин раствор 1,41 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты 3 5 мл диоксана. Смесь дополнительно перемешивают в течение 10 мин при температуре около -5°С до окончания реакции образования смешанного ангидрида. Затем к охлажденной смеси быстро добавляют свежеприготовленный раствор 2,83 г (10,4 ммоль) 7-АЦК и 1,05 г триэтиламина в 20 мл холодной воды. Смесь выдерживают при температуре 0°С в течение ночи, а затем концентрируют в вакууме для удаления некоторого количества диоксана и ацетона, разбавляют 30 мл воды и промывают 150 мл этилацетата. Затем к смеси добавляют 200 мл этилацетата и обрабатывают 1 н. соляной кислотой до установления рП 2,8 при перемешивании. После разделения на слои этилацетатный слой промывают двумя порциями по 100 мл воды, добавляют к нему 150 мл воды, устанавливают

рП смеси 6,5 с помощью 1 н. раствора гидроокиси калия. Образуется калиевая соль 7-{2 4 -(Ы-г/уег-бутоксикарбониламииометил) - фенил -ацетамид}-цефалосиорановой кислоты. Эту соль в водной фазе промывают 100 мл этилацетата и после отделеиия водную фазу сун1ат в вакууме; получают соль в виде полукристаллического остатка. Эту соль очищают при растворении в 15 мл теплого метанола,

раствор фильтруют и добавляют примерно 15 мл изопропанола для кристаллизации солн. Кристаллы соли в жидкой смеси охлаждают до , отделяют путем фильтрования и сушат Б вакууме. Получают 1,0 г калиевой соли

7-{2-|4 -(N-rpe7-- бутоксикарбониламиноэтил)фенил -ацетамид}-цефалоспорановой кислоты. Пифракрасный спектр подтверждает состав этого продукта. Ультрафиолетовый спектр дает А„,2бо 8140; рК 4,8.

0,75 г полученной соли растворяют в 15 мл воды и к раствору добавляют 15 мл 98%-ной муравьиной кислоты. Смесь нагревают нри перемешивании в течеиие 3,5 час при темнературе 40°С, а затем концентрируют в вакууме

до образования смолистого продукта, который кристаллизуется. Полученный 7{2- 4 -(аминол-етил)-фенил - ацетамидо} - цефалосиоранат плохо растворяется в холодной воде, не растворяется в этилацетате и уксусной кислоте,

ио растворяется в муравьиной кислоте. Эту соль суспендируют в 10 мл воды и добавляют 1 н. соляную кислоту до рП 1, в результате большая часть продукта растворяется. Этот раствор фильтруют, устанавливают рП 4,2 при

добавлении 5 и. раствора гидроокиси натрия. Пебольшое количество образовавшегося хлопьевидного осадка фильтруют. Получают пример iio 20 мл фильтрата, содержащего внутреннюю соль 7-{2- 4 -(аминометил)-фенил ацетамид}-цефалоспорановой кислоты. Фильтрат упаривают досуха в вакууме до образования кристаллического остатка, который промывают тремя порциями по 2 мл холодной воды, удаляя каждый раз воду путем фильтрования.

Кристаллический продукт, 7-{2- 4 -(аминометил)-фенил -ацетамид} - цефалоспорановая кислота, имеет значения рК 4,7 и 9,4 в смеси диметилформамида с водой (2;1). Инфракрасный спектр соответствует этому соединению; Ат2бО 6930.

Пример 4. Смесь 5 г (0,186 моль) (грег-бутоксикарбониламинометил) - ф|еиил уксусной кислоты, 1,9 г триэтиламина и 2,52 г изобутилового эфира муравьиной кислоты в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают до образования блокированного смешанного амин-2- 4- (трег-бутоксикарбониламинометил) феиил -ацетилизобутилоБого ангидрида. К получеииой смеси, содержащей смешанный ангидрид, добавляют при перемешивании и охлаждешги раствор, полученный при перемешивании 4,0 г 7-аминодезацетоксицефалоспора60 МЛ воды с добавлением триэтиламина до рН 8.

После окончания реакции выделяют, как описано в примере 1, промежуточный продукт-7- 2-4 - (N-трет- бутоксикарбониламинометил)-ацетамид - дезацетоксицефалоспорановую кислоту. Получают 2,06 г этого продукта, имеющего Атзбо 4770, и рК 5,55 и 7,1. Это соединение перекристаллизовывают из диэтилового эфира и петролейного эфира и получают 1,6 г более чистого продукта (Ат22о 12800, Ат2бо 5700; рК 5,5 и 7,2).

1,6 г промежуточного продукта, 7-{2- 4 -(Nтрет - бутоксикарбониламинометил) - фенил ацетамид}-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, обрабатывают 6 мл трифторуксусной кислоты для удаления блокируюгцей группы из аминометильной части до образования трифторуксуснокислой соли 7-{2-; 4 -(аминометил)-фенил - ацетамид} - дезацетоксицефалоспорановой кислоты, которую осаждают из раствора при добавлении этилового эфира (А™2бо 6500; рК 5,55 н 9,1).

1 г этой трифторуксусиокислой соли /добавляют к 2 мл воды и 2 мл метилизобутилкетона, в смеси которых соль не растворяется. Затем добавляют 3 ли воды н полученную суспензию обрабатывают анионообменной смолой в ацетатной форме. После неремешнвания в течение примерно 1 час до окончания реакции собирают твердый осадок, промывают его водой, метилизобутилкетоном -н ацетонитрилом и после сушки получают 390 мг 7-{2- 4-(аминометил)-фенил -ацетамнд-3-метил-3-цефен-4}карбоновой кислоты в виде внутренней соли.

Инфракрасный спектр соответствовал этому продукту; Am2i6 13070, Атт 7130.

Предмет изобретения

Способ получения производных цефалоспорановы.х кислот общей формулы

О/5

CH2-C-NH-CH-CH с:н2

,С-СН2-Р

СООН

15

где R - водород или алкил, имеющий 1 пли

2 атома углерода; R - водород нли ацетокснгруппа, отличающийся тем, что 7-амнноцефалоспорановую НЛП 7 -аминодезацетокснцефалоспорановую кислоту илн их водорастворимую соль ацилируют в водной среде или в органическом растворителе реагентом, имеющим хотя бы один радикал, выраженный формулой

RО

NH2-01-4 ;3 CH2-Cнапример, N - блокированный хлорангидрнд 2- 4-а-амнноалкил)-феннл -уксусной кислоты, с носледуюн им удалением защитной группы, нанример, гидрогенизацией на палладиевом катализаторе, и выделением основного продукта известными способами.