ЙСЕСОЮЗНАЯ I Советский патент 1973 года по МПК C07C405/00 

1

Изобретение относится к способам получения новых аналогов простагландина Fa общей формулы

КзО, ,-UH)g-cooKi

... V(cH,),-n:-(CH,)-GH5 в, он ои

гдеRI - водород, или алкил с 1-8 атомами углерода, или фармакологически допустимый катион; Rg и RS - водород или ацилгруппа с числом углеродных атомов от 1 до 8 при условии, что когда Ra - ацилгруппа, то R2 также ацилгруппа;р 3 или 5.

Если Ra и Rs в соединении формулы I оба являются ацилгруппами, то они могут быть одинаковыми или различными.

Эти соединения могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Примерами алкнла с 1-8 углеродными атомами являются метил, этил, пропил, бутнл, пентил, гексил, гептил, октил и их изомеры. Примерами ацилгруппы, имеющей 1-8 углеродных атомов, являются формил, ацетил, про2

пнонил, бутирил, валерил, гексаноил, гептаноил, октаноил и их изомеры.

Фармакологически допустимыми катионами R являются четвертичные аммониевые ионы

или катионы металла, аммония или амина. Предночтительнымн катионами металлов служат катионы щелочных металлов, например литня, натрия и калия, и щелочноземельных металлов, напригу1ер магиия и кальция, но могут служить и катион :р1 таких металлов, как алюминий, цинк, железо.

Фармакологически допустимыми аминнымп катионами Ri являются катионы первичных, вторичных или третичных аминов. Примерами

таких аминов могут служить метиламин, диметиламин, триметиламнн, этнламин, дибутиламин, триизопропиламии, N-метнлгексиламии, дециламин, додециламин, аллиламин, кротиламин, циклонентиламин, дициклогексиламин,

бензиламин, дибензиламин, а-фенилэтиламин, р-фенилэтиламин, этилендиамин, диэтилентрнамин, аналогичные алифатические, циклоалифатические и аралифатические амины, содержащие до 18 углеродных атомов, гетероциклические амины, например пиперидин, морфолин, иирролидин, ниперазин и низщие алкилпроизводные их, например 1-метилпиперидин, 4этилморфолин, 1-изопронилпирролидин, 2-метилпирролидин, 1,4-диметилпиперазнн, 2-метнлпиперидин и т. п., а также амины, содержащие водорастворимые или гидрофильные группы, например моно-, ди- и триэтаноламин, этилдиэтаноламин, N-бутилэтаноламин, 2-амино-1-бутанол, 2-амино-2-этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-метил-1-пропанол, трис(оксиметил)аминометан, N-фенилэтаноламин, N-(n-rpeTаминофенил)-диэтаноламин, галактамин, N-метилглюкамин, N-метилглюкозамин, эфедрин, фенилзфрин, эпинефрин, прокаин и т. п.

Примерами фармакологически допустимых четвертичных аммониевых катионов Ri служат тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметил аммоний, фенилтриэтиламмоний и т. п.

Новые соединения формулы I несколько похожи на некоторые природные простагландины, которые считаются производными простановой кислоты, имеющей следующую структуРУ

СО-ОН

(И)

Встречающееся в природе производное простановой кислоты-простагландин Рз (РОР2с) имеет следующее строение

НО

-.VN/ СООН

/ I (III)

-А. но н он

Соединение формулы I (где Ri, R2 и Кз - водород) имеет на один углерод меньше (со-нор), чем известное соединение PGFiaНовые ш-нор- и co-roMO-PGFa соединения формулы I являются очень сильными веществами по биологическому действию общего типа, вызываемому известными природными PGFa соединениями, поэтому их можно использовать в фармакологических целях.

Несмотря на сходство строения новых соединений и природных PGFa соединений (например, дигидро-PGFb , PGF2,. и PGFsa ) первые являются более полезными. Природные PGFa соединения постоянно вызывают различные реакции даже при низких дозах. Новые соединения являются более специфичными при вызывании биологических реакций PGFa типа. Каждое из них является более полезным для фармакологических целей, поскольку имеет более узкий и отличный спектр биологической активности, чем природные PGFa соединения, вызывая меньше нежелательных побочных реакций, чем природные соединения.

Новые соединения формулы I получают восстановлением углерод-углеродной связи соответствующих соединений формулы

.СН2-У-1СНг)з-СООЕ,

Н ORn

(IV)

/

Е,0 -С- Нг-г-(сНг)-СН,

где RI, R2, Кз имеют вышеуказанные значения; ш О или 2; X - г/ анс-СН -СН-группа;

Y и Z - СНг-СНз-группа или Y - цис- -СН СН-группа и Z - СН2-СН2- или цис- -СН СН-группы.

Для восстановления углерод - углеродных двойных связей в различных ненасыщенных

промежуточных продуктах, применяемых с целью получения соединений формулы I (где X, Y и Z - CHgCHa-), используют каталитическое гидрирование диимида, которое осуществляют в присутствии палладиевых катализаторов, желательно на угольном носителе, лучще в присутствии инертного жидкого разбавителя, например этанола, метанола, диоксана, этилацетата. Давление при гидрировании колеблется от атмосферного до 3,5 атм, а температура -

в пределах от 10 до 100°С. Восстановленную кислоту или эфир формулы I выделяют из реакционной смеси обычными методами, например отделением катализатора фильтрованием или центрифугированием с последующим выпариванием растворителя. Целевой продукт очищают обычным способом, предпочтительно таким, который применяют для очистки простагландинов, желательно тонкослойной хроматографией. Ненасыщенную кислоту или

эфир смешивают с солью азодимуравьиной кислоты, преимущественно с солью щелочного металла, например динатриевой или дикалиевой, в присутствии инертного разбавителя, предпочтительно низщего алканола, такого,

как метанол или этанол, в отсутствии заметных количеств воды. На каждый мол. эквивалент реагента расходуется, по крайней мере, 1 мол. эквивалент соли азодимуравьиной кислоты. Полученную суспензию перемешивают,

лучше в отсутствии кислорода, и смесь подкисляют карбоновой кислотой, например уксусной. При использовании кислотного реагента эта кислота также служит для подкисления эквивалентного количества соли азодимуравьиной кислоты. Температура реакции находится в пределах от 10 до 40°С. В пределах этого температурного диапазона реакция завершается менее чем за 24 час. Целевой продукт восстановления выделяют обычными методами, например выпариванием разбавителя, с последующим отделением от неорганических веществ экстракцией растворителем. Продукт очищают, как описано выще.

Кислоту формулы I (R - водород) переводят Б фармакологически пригодные соли нейтрализацией соответствующими количествами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют катионам и аминам, перечисленным выще. Для этого используют различные известные способы полу