(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16а-ГЕТЕРОЗАМЕ1ЦЕННЫХ ЭСТРАТРИЕНОВ
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНАМИНОКАРБОКСИ ПРОИЗВОДНЫХ | 1972 |
|
SU359811A1 |
| ТМ. Кл. С 07с 169/08УДК 547.689.6.07(088.8) | 1973 |
|
SU379088A1 |
| Способ получения 9 - метилстероидов | 1971 |
|
SU493962A3 |
| Способ получения триеновых стероидных соединений | 1972 |
|
SU446965A1 |
| ^А1ЕЙТИ04ЕХНй-1?иКАШБ^^^ПЛИОТЕКА I | 1973 |
|
SU376938A1 |
| Способ получения 9 -метилстероидов | 1971 |
|
SU488405A3 |
| 14 @ ,15 @ - Или 14 @ ,15 @ -метиленпроизводные эстранового ряда,обладающие интерцептивным действием | 1979 |
|
SU1087525A1 |
| ВПТБ,--v/!f!.l !}.'-^Г>&'л^П'^П§1Ч'0|)Д iJiliJlJilf гУй | 1973 |
|
SU390715A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | 1971 |
|
SU293345A1 |
| Способ получения 8 -эстратриенов,окисленных в положении 1,3,17 | 1974 |
|
SU626705A3 |
1
Изобретение относится к способу получения новых соединенир эстратриеновото ряда, а именно 16сс-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным кислородом в 17 положении, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Известен снособ получения 16р-гетерозамещенных эстратриенов, например 16р-меркаптоэстратриена, с функциональным кислородом в 17 положении, заключающийся в том, что соответствующий 16а-бромэстратриен подвергают взаимодействию со щелочной солью тиоалкановой кислоты, например тиоацетатом натрия, и иолученное при этом соединение 16р-алканоилтио-17-кетон или выделяют или восстанавливают и получают соответствующий 16|;)-меркапто-17р-ол.
Однако при осуществлении известного способа получают другие изомеры - 16р-гетерозамещенные эстратриены с функциональным кислородом в 17 ноложении, но лучение же 16а-гетерозамещенных эстратриенов известным способом невозможно, так как происходит отщепление бромистого водорода и разложение исходного продукта.
Предлагаемый способ позволяет получать ряд новых соединений-16а-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным кислородом в 17 положении, обладающ1 х физиологической активностью.
Описывается способ получения 16ос-гетерозамещенных эстратриенов с функциональным кислородом в 17 положении общей формулы 1
R,
Ххг
в которой RI означает атом водорода или метильную группу;
или : 0;
Rs означает ацидо-, родаио-, меркапто-, бензилмеркапто-, этилмеркапто-, селеноцианаТО-, амино-, ацетиламино-, изотиоцианато- или бензилсульфонильпую группу,
заключающийся в том, что соответствующие 16р-бром-17|5-оксиэстратриены подвергают реакции с нуклеофильными реагентами, например азидами, меркаптидами, роданидами, селеноцианатами, и полученные соединения или выделяют или 16-гетерогруииу и функциональный кислород в 17 положении образующихся соединений подвергают превращению в другие производные формулы 1, например 17-оксигруппу окисляют в 17-кетогруппу, 16-ацидогруппу восстанавливают в 16-амино-, 16-родано-, в 16-меркаптогруппу, тиоэфирную группу окисляют в сульфогруппу, после чего выделяют известными приемами.
Реакцию взаимодействия 16(3-бром-17роксиэстратриенов с нуклеофильными реагентами осуществляют преимущественно в апротонных растворителях, например диметилсульфоксиде или диметиловом эфире диэтиленгликоля, при комнатной температуре. Нуклеофилы используют в избытке в виде их солей или в виде свободных кислот в присутствии основания.
Пример 1. 16а-азидо-3-метоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-17р-ол.
9,1 г Шр-бром-З-метОКСИэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ола в течение 40 мин при 90°С перемешивают с 5,4 г азида натрия в 90 мл диметилсульфоксида. Реакционный продукт высаживают водой, отсасывают и сущат. Для отделения кетонной фракции обрабатывают с 45 мл метанола, 3,4 мл ледяной уксусной кислоты и 3,1 г реактива Л ирара. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол - вода. Выход 7,3 г; т. пл. 112-114°С; а +38°
(СНС1з, с 0,5).
Пример 2. 16а-родано-3-метоксиэстра1,3,5(10)-триен-17р-ол.
4,38 г 16р-бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10)триен-17р-ола в течение 2 час при 95°С перемещивают с 4,80 г роданида калия в 60 мл диметилового эфира диэтиленгликоля, затем выливают в воду и извлекают эфиром. Эфирный раствор промывают и сушат. Растворитель отгоняют и остаток обрабатывают 150 мл этанола, 15 мл ледяной уксусной кислоты и 4,20 г реактива Жирара. Реакционный продукт перекристаллизовывают из метанола. Выход 3,5 г; т. пл. 124-126°С; +69°
(СНС1з, ,5).
Пример 3. 16а - бензилмеркапто - 3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ол.
В смесь из 29,6 мл диметилформамида, 0,75 мл воды, 0,40 г гидроокиси натрия и 4,7 мл бензилмеркаптана при охлаждении добавляют 2,96 г 16р-бром-3-метоксиэстра-1,3,5 (10)-триен-17р-ола. Через 20 час стояния при комнатной температуре смесь выливают в воду. Реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сущат. Для отделения кетонной фракции обрабатывают 36 мл метанола, 2,7 мл уксусной кислоты (ледяной) и 1,2 г реактива Жирара. Продукт промывают метачелом. Выход 1,60 г; т. пл. 132-137°С; +10° (СНС1з, ,5).
П р им ер 4. 16а-этилмеркапто-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17(5-ол.
74530
4
К смеси из 5,9 мл диметилформамида, 0,15 мл воды, 80 мг гидроокиси натрия и 0,56 мл этилмеркаптана при 5-10°С добавляют 592 мг 16|3-бром-3-метоксиэстра-1,3,5(10)5 триен-17р-ола. После 20 час стояния при комнатной температуре смесь выливают в воду. Реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Для отделения кетоновой фракции обрабатывают 12 мл метанола, 0,9 мл ледяной уксусной кислоты и 800 мг реактива Жирара. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси метанол - вода. Выход 340 мг; т. пл. 52-60°С; а +39° (CHCls, с 0,5).
Пример 5. 16а-селеноцианато-3-метоксиэстра-1,3,5(10)-триен-17р-ол.
4,38 г 16р-бром-3-метоксиэстра-1,3,5 (10)триен-17р-ола, 44 мл диметилового эфира диэтиленгликоля и 5,37 г селеноцианата калия нагревают в течение 1 часа до 80°С. После этого выливакзт в воду, промывают водой выделенный реакционный продукт, сушат и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 3,42 г; т. пл. 136-138°С; +77° (СНС1з, с 0,5).
Пример 6. 16а-азидоэстра - 1,3,5 (10)3,7 3-диол.
2,0 г 16р-бромэстра-1,3,5(10)-триен-3,17рдиола и 1,2 г азида натрия нагревают в 20 мл диметилсульфоксида в течение 45 мин до 90С. После этого смесь выливают в воду. Реакционный продукт отсасывают, промывают в воде и сущат. Для отделения кетонной фракции обрабатывают 24 мл метанола, 2,4 мл ледяной уксусной кислоты и 1,2 г реактива Жирара. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-вода. Выход 1,0 г; т. пл. 177- 183°С (аддукт с водой); а +36° (СНСЦ, ,5).
Пример 7. 16а-роданоэстра - 1,3,5(10)триен 3,17р-диол. 525 мг 16р-бромэстра-1,3,5 (10)-триен-3,17р-диола и 600 мг роданида калия в течение 2 час нагревают в 7,5 мл диметилового эфира диэтиленгликоля до 95°С, ле этого выливают в воду. Реакционный продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Для отделения кетонной фракции обрабатывают 9 мл метанола, 1,5 мл ледяной уксусной кислоты и 450 мг реактива Жирара. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон - эфир. Вы;сод 310 мг; т. пл. 230-235°С; И 2, +4° (пиридин, ,5).
Пример 8. 16а-селеноцианатоэстра-1,3,5 (10) -триен-3,17р-диол.
525 г 16р-бромэстра-1,3,5(10) - триен-3,17рдиола и 672 мг селеноцианата калия нагревают в течение 1,5 часа в 10,5 мл диметилового эфира диэтиленгликоля до 80°С. Затем выливают в воду. Реакционный продукт отсасывавают, промывают водой, сущат и перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон. Выход 380 мг; т. пл. 209-211°С; +7° (пиридин, с 0,5).
Пример 9. 16а-амино - 3 - метоксиэстра1,3,5 (10)-триен-17р-ол.
