СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ1,3-ДИГИДРО-7-НИТРО-5-ФЕНИЛ-2Н-1,4- Советский патент 1972 года по МПК C07D243/14 

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения 1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, являющегося составной частью многих ценных медикаментов.

Известен способ получения 1,3-дигидро-7нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она путем циклизации 2-глициламидо-5-нитробензофенона при рН раствора 7. В «ислых условиях, достигаемых добавление.м избытка неорганической кислоты, циклизация 2-глициламидо-5-нитробензофенона не прои.сходит.

Применение органической кислоты или каталитических количеств неорганической согласно изобретению приводит к образованию стабильного кислоаддитивного соединения, и циклизация 2-глициламидо-5-нитробензофенона в 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он происходит спонтанно.

С целью повышения качества и выхода целевого продукта предлагается способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, заключающийся в том, что 2-глициламидо-5-нйтробензофенон подвергают циклизации в водном или индиферентном органичеоком растворителе при рН раствора меньше 7.

или каталитических количеств неорганической.

Применяются муравьиная, уксусная, фосфорная, соляная, серная кислоты, которые могут использоваться .в присутствии таких растворителей, как диоксан, диметилформамид, хлорофо1рм, ацетонитрил, а также в виде водных растворов. Дополнительное нагревание реакционной смеси выше комнатной температуры не является необходимым. Выход продуктов, полученных предлагаемым способом, составляет 63-82%.

Получение 1,3-днгидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она проис.ходит без образования побочных продуктов, в частности затруднено образование всегда наблюдаемого в известных способах 3-амино-1,2-дигидро-6-нитро-4-фенилхинолона-2.

Кроме того, появляется возможность связать процесс получения 2-глицнламидо-5-ннтробензофенона, который используется в качестве исходного продукта, с предлагаемым способом циклизации. 2 -Глициламидо-5-нитробензофенон можно легко и с очень хорошим выходом получить (причем с высокой степенью чистоты), наприл ер, из 2-(О-арилсульфонилгликолоиламино) -б-нитробензофенона и аммиака. Образующийся 2-глициламидо-5-нитробензофенон не выделяют из реакционной смеси, а непосредственно после получения вводят в процесс кислотной циклизации, соответствующий изобретению. Для этой цели после окончания обработки 2-(0-а рилсульфонилгликолоиламяно) -5-нитробензофенона газообраз :ым аммиаком, например, в дио-ксане, использующемся в качестве растворителя, через реакционную смесь продувают ток воздуха для того, чтобы по возможности более полно удалить избыточное количество аммиака. Непосредственно за этим реакционную смесь подкисляют, в результате чего происходит соответствующая изобретению циклизация. Пример 1. 12,8 г 2-глициламидо-5-нитробензофенона pacтвqpяют при встряхивании или перемешивании при комнатной температуре в 60 мл 30%-ной уксусной кислоты. По истечении 5-10 лшн раствор отфильтровывают и оставляют стоять для кристаллизации продукта. Выделение кристаллов начинается приблизительно через 30-60 шш и заканчивается через 20-24 час. Выделившиеся кристаллы 1,3-дигидро-7-нитpo-5-фeнил-2H-I,4бeнзoдиaзeпин-2-oнa отсасывают и промывают 10 мл спирта « 10 fAA уксусного эфира. Получают 9,7 г (соответственно 82% от теоретически .возможного количества) желтоватых кристаллов 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она. После перекристаллизации ИЗ этилацетата продукт становится почти белым и имеет температуру плавления 226-228°С. Пример 2. 5,4 г 2-глиц|Иламидо-5-ннтробензофенона перемешивают или .встряхивают с 95 мл диоксана и 4 лгл 1 и. раствора соляной кислоты при комнатной температуре в течение 20 час. Раствор отфильтровывают от незначительной мути и фильтрат порциями вводят в 250 мл воды. Из молочно-мутной жидкости постепенно выкристаллизовывается 1,3-дигидро-7-нитро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Выход коричневатых кристаллов составляет 3,2 г, соответственно 63% от теоретически возможного количества. После перекристаллизации из ЭТИЛО.ВОГО эфира уксусной кислоты температура плавления почти белых кристаллов 226-228,5°С. .Пример 3. 5,3 г 2-глициламидо-5-нитробензофенона встряхивают или перемешивают с ПО мл диметилформамида и 2 жл 2 н. серной кислоты. По истечении 24 час прозрачный pacTBqp соединяют порциями с 200 мл воды; при затирании происходит кристаллизация 1,3-дигидро-7-нитро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Кристаллы отсасывают, промывают 25 мл воды, 10 мл спирта и 5 мл этилацетата. Выход составляет 3,3 г, соответственно 66% от теоретически возможного количества. После перекристаллизации из бутилового спирта температура плавления продукта 225-227,5°С. Пример 4. 50 г 2-(0-хлорбензолсульфонилгликолоиламидо)-5-нитробензофенона суспендируют :в 500 мл диоксана и при комнатной температуре и перемешивании медленно пропускают в течение 8 час газообразный аммиак. Реакционную смесь выдерживают в течение 8 час, затем, пропуская в реакционную смесь ток воздуха в течение 15 мин, удаляют избыточное количество растворенного аммиака. После этого подкисляют реакционную массу 50 мл ледяной уксусной кислоты, выдерживают смесь при периодическом перемешивании 24 час и выделяют образовавшийся 1,3-дигидро - 7 - нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, добавляя 1500 мл воды. Отсасывают целевой продукт, промывают его 200 мл воды, 40 мл метилового спирта и 25 мл этилацетата. Выход продукта составляет 18,4 г, соответственно 63% от теоретически возможного количества. После перекристаллизации, например, из хлорбензола температура плавления кристаллов 225°С. Предмет изобретения 1. Способ получения 1,3-дигадро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она путем циклизации 2-глициламидо-5-нитробензофенона с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличйющийся тем, что, с целью повышения качества и выхода целевого продукта, циклизацию осуществляют в водном или индиферентном чрганичёском растворителе при рН раствора меньше 7. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что рН раствора меньше 7 достигается путем добавления стехиометрических количеств ил« избытка органической кислоты или каталитического количества неорганической кислоты. 3.Способ по п. 1, отличающийся теи, что в качестве индиферентного органического ра створителя применяют диоксан, димет йлформамид, хлороформ или ацетонитриЛ.