СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D243/24 

1

Предлагается способ получения новых .производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими Свойствами.

Основаивый на широко известной реа.кции способ Позволяет получать новые соединения, обладающие большей активностью, чем известные соедЕнения подобного действия.

Предлагается способ получения производных бензодиазеоина общей формулы 1.

где RI - галолд или аитрогруппа;

Ra - фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;

Кз - атом водорода, алкил, о.ксиалкил, ацилоКСиаЛКил, гало-идалкил, моноал,киламиноалкил, диалкиламиноалкил ил.и карбалкоксирадикал;

R4 - алко,кси-, галоидалкокси-, моноалкилам,иноаЛКокси-, диалкиламиноалкокси-, оксиалкилакси-, алко,ксиалко,кси-, алкилтиорадикал, причем R4 не обозначает моио- или диалкиламиноалкокси-, если Rs - карбалкоксирадикал,

или их солей, заключающийся в том, что соответствующую N-окись соединения указанной общей формулы (соединение 2) восстанавливают. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии НЛ.И в виде соли известныМИ приемами.

Под термином «алкил («алкокси) надо (Понимать прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1-6, предпочтительно с 1-4, углеродными атома.ми, например метил, этил, .изопропил и т. п. Понятие «ацил

ох1ватывает ацилгруппы, такие как алканоилостатки, например ацетил, нрошюннл, трег-бутирил и то-му подобное, циклоалканкарбонилостатки (циклопропанкарбонил ,и т. л.), ароилили аралканонлостатки, например бензонл,

фенацетил, фенилнропионил и так далее, которые :В Соответствующем случае могут также иметь метоКсизаместителл. Понятие «галоидалкокси означает моно-, а такя-;е д,и- и тригалоидалкоксигрзшпы, такие как хлорацетил, дихлорацетил и т. п. Под «галоидом нужно понимать фтор, хлор, бром н йод.

Восстановление исходного соединения может быть проведено, например, путем гидрирования В присутствии никеля Ренея нредпочтительно в инертном органическом растворителе, таком как углеводороды, нашрлмер в бензоле, толуоле, спиртах, простых эфирах (диоксане, сложно.м уксусном эфире и т. о.), пр-и кО:М;натной температуре и нормальном «ли повышенном давлении .или обработкой фосфортригалогенидом, та.ким .как фосфортрихлорид, та.кже .предпочтительно в .инертном органическом раствор.ителе, .например в углеводородах (бензол и т. л.), хлорированных углеводородах, при комнатной температуре. Восстановление можно также осуществлять цинКО.М в ледя.ной уксусной кислоте и в органическом растворителе (в ледя.ной уксусной кислоте, хлорированных углеводородах, простых эфирах, спиртах и т. н.) преимун1естве.н.но при температуре тримерио минус 20 - .нлюс 50°С. Применение онределенного средства дезокисления в большей мере зависит от .имеющихся в молекуле фун.К|ЦИо.нальпых rpyinn, чтобы но мере возможности избежать нобоч.ных реакций. Поэтому при ;иаличии галоидалкил-, галоидалкокси-, алкилтио- ,и/ил-и нитрогрулпы в молекуле .предпочтительно дезокислять фосфортригалогеп.идом, в то время ка.к при наличии оксиалкил- и/или оксиал.ко1ксигрунны выгодно применять .никель Ренея или цинк/ледяную уксусную кислоту.

Исходные соединения формулы 2 получают, налркмер, если соответствую.щее 1-незамещенное производное соединения общей формулы 1 подвергают реакции обмена с соединением общей формулы 3

R. I X-CH-Re

где Rs означает водород, алкил, галоидалкил, карбалко1кси- или ацилоксиалкилрадикал;

Re - алкокси-, галоидалкокси-, алкилтиоили алкоксиалкоксирадикал;

X - галоид,

и затем ал.ифатически связанный галоид МОЖ.НО заменить моноалкиламино- или диалкил аминогруппой.

Реакцию обмена проводят, .например, в инертном органическо.м растворителе или в смесях таких раствор.ителей, .нашр.имер в углеводородах (бензоле, толуоле и т. н.), димегилформам.иде, простых эфирах (диоксаие, гетрагидрофуране), ониртах (грет-бута.ноле н т. .п.). Подходящими температурами я.вляются, например, .минус 50 - плюс 120°С. Вместо X в значении гало.ид можно применять любую эквивалентно отщепляемую группу, например мезилокси-, тозилоксигруппу и т. д. Целесообразно превращать 1-.незамещенное пронзвод.ное соединения общей формулы 1 перед реакцией обмена с соединением общей формулы 3 сначала в 1-н.роизводное щелочного металла, которое, в свою очередь, можно получить путем вза.имодейств.ия 1-неза.мещеиного нроизводного соединения общей формулы 1, например, с низ.щим алкоголятом щелочного металла, например с метилатом .натрия, гидридом щелочного металла - гидридом натрия-, амидом щелочного металла - амидом натрия - и другими средствами. Данная реакция может протекать, однако, также в присутствии основания, напр.имер гидроокиси щеЛОЧ.ПЫХ металлов, например гидроокиси натрия, ил.и тр.иэтиламина. Соединения общей формулы 1, имеющие ос.новной характер, образуют соли с .неорганическими нли органическими кислотами, такими как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородная, лимонная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малеииовая, п-толуолсульфоновая кислота .и т. д.

Пример. 0,8 мл фосфортрихлорида прибавляют к раствору 1 г 1,3-дигидро-1-(метоксиметил) - 7 - нитро - 5 - фе.нил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он-4-о.ксида в 15 мл метиленхлорида. После стояния 1при «омнатной температуре в течение 1 час раствор промывают 10%ным раствором соды, сущат над сульфатом ;натрия и выпар.ивают. Путем кристаллизации остатка из спирта получают 0,6 г 1,3-дигидро1-(метоксиметил) - 7 - питро - 5 - фенил - 2Н1,4 - бензодиазенин-2-о.на, т. пл. 139-141 °С. Исходный продукт синтезируют следующим образом.

К раствору 28,8 г 7-нитро-1,3 - диг.идро - 5 фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазенин - 2 - он - 4 оксида в 200 мл диметилформа-мида прибавляют при минус 20°С 8,1 г мето.ксида натрия и перемешивают в течение 5 .мин. При минус 20°С прикапывают при перемешивании 12 мл

хлордиметилового эфнра. После прибавления продолжают перемещива;ние в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают на 1 л вод,ы и обрабатывают как обычно. Путем кристаллизации продукта-.сырца из метиленхлорида/этилацетата получа1от 40 г 1,3дигидро-1-(мето.ксиметил)-7 - нитро - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепЕН - 2 - он - 4 - окснда, плавящегося после перекристаллизации из такой же смеси растворителей при 212-

215°С.

Аналогичным способом получают следующие соединения:

7-хлор-5-(о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1 (метокоиметил) - 2П - 1,4-бензодиазе1ПИН-2-он,

т. пл. 139-140°С (из метанола);

5-(о-хлорфенил) - 1,3 - дигидро - 1 - (метоксиметил) - 7 - нитро - 2П - 1,4 - бензодиазепии - 2 - он, т. пл. 136-137°С (из метанола); 7-хлор - 1,3 - дигидро - 5 - (о - фторфенил)1-(метоксиметил)-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он, т. пл. 113-114°С (из метанола);

1-(этоксиметил) - 1,3 - дигидро - 7 - нитро5 - фенил - 2Н - 1,4-бензодиазен.ин-2-о.н, т. пл. 105-107°С (.из спирта);

7-хлор-1,3 - дигидро - 1 - (1-метоксиэт.ил)-5фенил-2П-1,4-бензодиазенин-2-он, т. пл. 131 - 132°С (из мет.нленхлорида/гексана);

1,3-дигидро - 1 - (1 - метоксиэтил) - 7 - нитро-5-фепил-2Н-1,4-бепзодиазепип - 2 - он, т. пл.

189-190°С (из метанола);