СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D243/24 

1

Данное изобретение относится к способу получения новых нроизводных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые по сравиению с изЕестными аналоговыми соединениями подобного действия обладают лучшими свойствамв.

Описывается способ получения производных бензодИазепина общей формулы 1

СН-Е4 0

Н2

Б.

I

Ео

где RI - галоид, R2 - фенил, Rs - водород или оксиалкилрадикал, R4 - алкокси или оксиалкоксирадикал, причем по меньшей Aiepe один из заместителей Rs н R4 озлачает оксиалкил или оксиал1какс.иради1кал, или солей этих соединений, заключающнйся в том, что в соединении общей формулы II

Rg-CH-Rs

где RI и R2 имеют указанные значения, Rs - алкокси, моиогалоидалкокси, оксиалкоксирадикал и Re - водород, оксиалкил или моногалоидалкилрадикал, причем по меньшей мере один из заместителей Rs и Re означает моногалоИдаЛКокси или моногалоидалкилрадикал, заменяют алифатически связаяные атомы галогена оксигруппа.ми и полученное соединение переводят в случае надобности в соль.

Под понятием «алкил, например в комбинации «алкокси, следует понимать прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1-6, предпочтительно с 1-4 углеродными атома,ми.

Переведение соединения формулы II в соответствующее соединение, где алифатически связанные атомы галогена замещены оксигруппами осуществляют, например гидролизом или алкоголизом, три по-мощи каталитических количеств основания соответствующего ацетата. Реакцию целесообразно проводить В таких органических растворителях, как спирты, кетоны, например ацетон, эфиры например диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид и т. п. ири температуре, средней между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси.

Соединения формулы II получить, натример, если соот :стст1зующее иеза,меще}1ное соединение общей фор.мулы III

Н

.0

г

.N-C

СН,

I

Ж

R,

где RI, R2 имеют указанные значения, подвергают реакции обмена с соединением общей формулы П

R7

X-С:Н -Кз.

(IV)

где Ry - (водород или моногалоидалкилрадикал; Rs- алкоксиили моногалоидалкокспрадикал, X - галоид и по меньщей мере один пз за-местт:гелей R и Re озлачает соответствеино или моноалкил, или моногалоидалкоксирадикал.

Реакцию обмена соедииения III с соединением IV можно провести ,в цнертиом органлческо,м растворителе или в смесях его с такиМи углеводородами, как бензол, толуол и т. п., в диметилформамиде, простых эф.ирах, как диоксан, тетрагидрофуране, спиртах, как трет, бутанол « т. п.

ОптимальнЪге температуры находятся в пределах -50° С и 120 С. Вместо X как галоида можно прнменять любую эквивалентную отщепляемую сруппу, такую «ак мезилокси, тозилоксигруппу и т. ц. Целесообразно превращать соединецие III перед реакцией обмена с соединением IV в I - производное щелочного металла. Последнее можно получить, например, реакцией соединения III с низщим алкоголятом щелочного металла, таким как метилат натрия, гидридом щелочного металла, таким как гидрид натрия, амидом щелочного .металла, как амид натрия, и подобными средствами.

Реакция обмена соединения III с соединением IV может проис.ходить также IB присутствии таких оснований, как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия, или триэтиламина.

Соединения I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с леоргакическими или органическими кислота ми, например с хлористоводородной кислотой,, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой, ЛИМОННОЙ кислотой,, серной кислотой, уксусной кислотой, муравьиной кислотой,.

янтарной кислотой, .малеиновой кислотой, п-толуолсульфокислотой и т. д.

пример 1. К раствору 3,63 г 7-хлор-1(2 - хлорэтокси) метил -1,3-дигидро-5-фенил2Н-1,4-беизо.диазепин-2-оиа в 30 мл диметилформа.мида прибавляют 1,65 г ацетата и кипятят в атмосфере азота в течение Ь мин. с обратным холодильником. По охлаждении до комнатной температуры прибавляют по

каплям 50 мл воды. Выдели1ВЩ1уюся смолу отделяют и поглощают метиленхлоридо.м. Про-мытый водой и высушенный над сульфатом ,натр.ия раствор выпаривают и остаток очищают путе.м хроматографии на 100 г силикагеля .в системе растворителей .метиленхлорид - этилацетат (4:1). Получают 1-(2ацетоксиэтокси) метил -7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2Н-1,4- бензодиазепин-2-о.н, плавящийся после кристаллизации из смеси эфир - гексан при 92-94° С.

8 г 1-{|(2-ацетоксиэтокси)метил -7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепии-2 - она растворяют при нагревании в 100 мл абсолютного метанола. Раствор, к которому было

прибавлено 0,2 г .метоксида натрия, оставляют стоять в течение 1 часа. По прибавлении 0,4 мл ледя.ной уксусной кислоты раствор коицентрируют в вакууме, остаток распределяют между метиленхлсридом и водой, И Органические фазы сушат и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают при растирании с эфиром. Получают б г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2оксиэтокси)метил -5-фенил - 2П-1,4-бензодиазетии-2-она, т. пл. 129-131°.

Исходный продукт получают сле;дующим образом: 27,,1 г 7-хлор-1, 3-дигидро-5-фен,ил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она в 300 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 8 г метоисида натрия и 19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира; получают 15 г выкристаллизованного из метанола 7-хлор-1-{(|2-хлорэтокси),метил -1,3-Д Игидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-ола, т. пл. 96-98°.

Вторая мо.дификация кристаллов показывает т. пл. 128-130°.

Пример 2. Суспензию 16 г безводного ацетата калия в 300 мл толуола и 500 мл димeтилфqpд aмидa нагревают при неремешиваНИИ. По дистилляции 400 мл растворителя прибавляют 36 г 7-хлор-1-(2-.хлор-1-метокси) ,3-дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Реакционную смесь нагревают в течение 5 мин в атмосфере азота с обратным

холодильником.

По охлаждении до 5° прибавляют 800 мл воды и отделяют выделивщуюся смолу. Последнюю поглощают метиленхлорИдом, раствор промывают водой, сущат .над сульфатом натрия и выпаривают. Из раствора остатка в эфире выкристаллизовывают -сначала 4 г 7ХЛ01Р - 1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил 5-фенил-2Н-1,4-бензоДИазепин-2-она. Маточный раствор кипятят с небольшим колимеством активированного угля, фильтруют, прибавляютгексан и выкристаллизовывают после затравливания. Затравочные крИсталлы чистого 1-(2-ацетокси-1-метокси)этил -7-хлор-1,3-дигидро - 5 фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с т. пл. 119-111° (из спирта) получают, например путем хроматографии .на оиликагеле при по.мощи 20%-иого этилацетата в метиленхлориде. Выкристаллизовавшийся из зат|равленного раствора продукт (14 г) плавится после перекристаллизации из спирта При 110-111°. 3 г 1-(2-ацетокси-1-метокси)этил -7-хло-р1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она растворяют в 30 мл метанола в горячем состоянии и к нему прибавляют 0,1 г метоксида натрия. Выкристаллизовавшийся за ночь из охлажденного раствора продукт отсасывают, промывают метанолом и сушат. После перекристаллизации из спирта получают 7хлор - 1,3-дигидро-1-{(2-ок1СИ-1-метокси)зтил 5-фенил- 2Н-1,4-бензодиазепии-2-оиа с т. пл. 157-159°. Исходный продукт получают следуюш,им образОгМ. К охла.жденно.му до -20°С раствору 27,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида прибавляют 8 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. По охлаждении до -50° по каплям прибавляют 19,5 г 1,2-дихлор-Ьметокси-этана. В течение 30 мин температуру повышают до -liO°. Обычным способом получают продукт - сырец путем перекристаллизации из метанола. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид - .метанол получают чистый 7-хлор-1 -(2-хлор-1 -метокси)этил -1,3-дигидро5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепии-2-он с т. пл. 152-165°. Предмет изобретения 1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы I где RI - галоиа, Rj - фенил Rs - водород или оксиалкилрадикал, R4 - алкокси- или оксиалкоксирадикал, причем по меньшей мере один из заместителей Rs и R4 означает оксиалкил или оксиалкоксирадикал, или солей этих соединений, отличающийся тем, что в соединении обш,ей формулы II ;-cf .где RI и Кг имеют указанные значения, Rs - алкокси, мо.нагалочдалкок си, оксиалкоксирадикал, и Re - водород, оксиалкил или моногалоидалкилрадикал, причем по меньшей мере один из за.местителей Rs и Rs означае моногалоидалкокси или морюгалоидалкил.радикал, заменяют алифатически связанные атомы галотена оксигруппами, с последующим выделением целе.вого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемамИ.