СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-АМИНОЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1973 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/22 C07D501/34 

I

Изобретение относится к получению новых производных 7-аминоцефал Оспорановой кислоты, которые могут найти ирименение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты ацилированием 7-аминоцефалоспорановой кислоты, например, галоидангидридом кислоты или смешанным ангидридом.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы (I)

N

RtH COCHN

/-N ОТ CH.2R,

COOP

где RI - 5-аминотетразолил - осгаток;

R2 - водород или сложно этирифицироваиная низшей карбоновой кислоты гидроксильная грунпа, в которой кислородные атомы

сложного эфира могут быть заменены атомами серы, или N-замещенная карбамоилокси группа общей формулы - OCONnPa,

где Ra - незамещенный или замещенный

одним или нескол,кими атомами галогена низший алкилостаток или четвертичная аминогруппа, четвертичный атом азота которой является частью незамещенного или замещеиного низщим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилкарбоксилом, одним или несколькими атомами галогена пиридинового кольца.

Сложно этерифицированная гидроксильная группа Нг, в которой атомы кислорода могут быть заменены серой, представляют собой, например, формилокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, иивалоилокси-, в частности ацетоксигруппу, или бензоилмеркаптогруппу. Кз является незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, в частности атомами хлора, неразветвлеиным или разветвленным низшим алкильным остатком, например метил, этил, прежде всего, однако, р-хлорэтил. Способ заключается в том, что соединение общей формулы (II) СН-гКч СООЙ где R2 имеет указанное значение, подвергают ацелировапию ацелирующим агентом, содержащим группу Ri-СН2СО-, в которой RI имеет указанное значение, таким, как галогенангидрид кислоты, в частности хлораигидрид кислоты, или азид или ангидрид кислоты, в частности смешанный ангидрид, например ангидрид образованный с помощью этерифицнрованпой в сложный моноэфир угольной, триметилуксуспой или трихлоруксусной кислоты. Ацилировать можно также свободной кислотой, содержащей группу RI-СЬЬСО- в присутствии конденсирующего средства, такого как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид. Ацелирование соединения (II) проводить такжб так, что сначала силилируют или станнилируют соединение (II), затем ацилируют продукт силилирования или станнилирования кислотой или реакционноспособным производным кислоты, содержащим группу RI-СН2-СО-, и отщепляют имеющиеся силил- или станнилгруппы спиртом или водой. В полученных нри этом соединениях при необходимости в случае, если R2 обозначает ацетоксигрунну, переводят в соединения, которые содержат иную эфирную группу, чем ацетоксигруппа (в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы), или в N-замещенную карбамоилоксигруппу, или четвертичную аминогруппу и, если желательно полученные соединения, в которых R2 нредставляет собой сложно этерифицированную тиокарбоновой кислотой гидроксильную группу переводят в соединения, которые содержат четвертичную аминогруппу. Перевод соединения структуры (1), в которой R2 представляет собой апетоксигрупну, в соединение со свободной гидроксильной группой и сложно этирифицирование последней при помощи иных кислот, как уксусной кислоты, или ее перевод в карбамоил-производные или соединения, в которых R2 обозначает четвертичную аминогруппу, производят обычным образом. Полученные соединения выделяют известными способами в свободном виде или в виде солей. Соли новых соединений представляют собой соли металлов, прежде всего терапевтически рименимых щелочных или щелочноземеЛъ ых металлов (натрия, калия, аммония, кальия) или соли с органическими основаниями (например, триэтиламином, N-этилпиперидиом, дибензиламином, Ы- бензил-|3-фенэтиламиом, N, N-дибензилэтилендиамином, прокаиом, эфенамином). Если Ra основного харакера, то могут образоваться внутренние соли. В тонкослойной хроматографии на плитках из силикагеля применяются следующие системы:система 52 - н-бутанол : ледяная уксусная кислота : вода (75 : 6,5 : 21); система 101 А - н-бутанол : ледяная уксусная кислота : пиридин : вода (42 : 24 : 4 : 30). Пример. В колбе на 150мл с мешалкой охлаждают раствор 158 г 5-амино-1-тетразолилуксу ной кислоты и 1,5мл триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота до -50°С и добавляют 1,2мл трихлорацетилхлорида. Смесь оставляют реагировать в течение 15 мин с перемешиванием при той же температуре. Затем быстро дабавляют при интенсивном перемешивании и охлаждении холодцый раствор (около -50°С) 1,4 г 3-(р-хлорэтил-карбомоил-метил) -7- амино-цеф-З-ем-4карбоновой КИСЛОТЕ) и 2,5мл триэтиламина в 75 мл метиленхлорида и перемешивают еще в течение 45 мин. Затем лриливают реакционную смесь к 30 мл 5 /о-ного водного раствора гидрогенфосфата калия, взбалтывают и доводят до рН 6,5. После этого отделяют слои и экстрагируют водную фазу сначала 50 мл метиленхлорида, а затем 50 мл уксусного эфира. Органическую фазу промывают дважды, употребляя по 10 мл 0,1 М фосфатбуфера с рН 6,7, и затем отбрасывают. Объединенные водные фазы покрывают слоем 200 мл уксусного эфира, доводят при взбалтывании с помощью 4 и. соляной кислоты до рН 2,4 и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют после насыщения поваренной солъю дважды, применяя по 100мл уксусного эфира, органические фазы промывают последовательно дважды, употребляя по 20 мл н асыщенного раствора поваренной соли, сушат сульфатом натрия и затем фильтруют через колонну с 20 г силикагеля (диаметр 27мм, высота 70мм). Колонну промывают 100мл уксусного эфира и испаряют фильтрат в вакууме досуха. Аморфный, пенистый остаток растворяют в метаноле и переводят с помощью N-этилгексаната натрия в сырой кристаллизат соли натрия. Из него получают кристаллическую кислоту и чистую кристаллическую соль натрия О-Дезацетил0-(р-хл10р-этилкарбамоил) - 7- 5-амино-тетразолнл-(1) - ацетил-амино -цефалоспорановой кислоты. Предмет изобретения Способ получения производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты общей формулы (I)

соон

где Ri - 5-аминотетразолил - остаток,

R2 - водород или сложно этирифицированная низшей карбоновой кислотой гидроксильная группа, в которой кислородные атомы сложного эфира могут быть заменены атомами серы, или N-замещенная, карбамоилокси группа общей формулы - OCONHRa,

где Ra - незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена низшей алкил - остаток, или четвертичная аминогруппа, четвертичный атом азота которой является частью незамещенного или замещенного низшим алкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, карбоксилом или одним или несколькими атомами галогена пиридинового кольца,

отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

N NX

.. СООН

где R2 имеет указанное значение, ацилируют известным ацилнрующим агентом, содержащим группу Ri-СН2-СО-, в которой RI имеет указанное значение, и полученные соединения выделяют или соединения, в которых R2 представляют собой ацетоксигруппу, переводят известными способами в

соединения, которые содержат иную эфирную группу, чем ацетоксигрунна, в которой атомы кислорода могут быть заменены атомами серы, или в N-замещенную карбамонлоксигруппу или четвертичную аминогруппу, или соединения, в которых R2 представляет собой этерифищфованную в сложный эфир тиокарбоновой кислотой гидрокснльную группу, переводят в соединения, содержащие четвертичную аминогрупну, с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде солей.