СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЛИФАТИЧЕСКИХ ГАЛОИДСОДЕРЖАЩИХ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КИСЛОТ Советский патент 1973 года по МПК C07C69/52 C07C67/00 

1

Изобретение относится к способу получения новых эфиров -непредельных галоидсодержащих алифатических кислот, которые могут быть использованы как промежуточные продукты для синтеза соединений группы простагландинов.

Известен способ получения непредельных алифатических кислот через ацетиленовые соединения, который заключается so взаимодействии галоидалкина с NaCN, полученный цианоалкин омыляют в соответствующую алкинкарбоновую кислоту, ацетиленовую связь в последней гидрируют до этиленовой и получают Целевые соединения.

Предлагаемый -способ отличается от .известного тем, что бромгалоидалкан .конденсируют с эфиром пропаргилового спирта, образующийся Галоидалкиноэфир обрабатывают цианидом щелочного металла и после омыления цианогруппы получают соответствующее производное ацетиленкарбоновой кислоты, котоipoe после этерификации и последующего гидролиза Превращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, после гидриро-ва-ния ацетиленовой связи и галоидирования выделяют эфиры алифатических галоидсодержащих непредельных кислот.

Таким образом, благодаря указанным отличиям получают новые соеди-нения, являющиеся промежуточными для синтеза веществ, об2

ладающих высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения производных алифатических галоидсодержащих непредельных кислот формулы I

Х-СН.,-СН СНЧСН,)„-СО,А1К

где X- атом хлора или брома;

Алк - низщий алкильный радикал; л - целое число, равное 2,3 или 4, заключается в том, что соответствзющий бромгалоидалкан конденсируют с тетрагидропираниловым эфиром пропаргилового спирта с помощью щелочного металла в жидком аммиаке , полученный (а-тетрагидропиранилокси) - галоидалкин формулы И

20

)-CH-i-(-sc-(CH.)-:«,

О

где п и X имеют вышеприведенные значения, обрабатывают цианидом щелочного металла с образованием (а-тетрагидропиранилокси)цианоалкина и, гидролизуя .последний в щелочной среде, получают (а-тетрагидропиранилокси)-алкиновую «ислоту, которую после этерификации -и последующего гидролиза превращают в алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты, последний гидри.руют IB присутстви-и частично дезактивированного катализатора с образованней алкилового эфира оксиалкеновой кислоты, который галоидируют, и выделяют целевой продукт известными приемами.

Образование (а - тетрагидропиранилокси)галоидалкина формулы II происходит в два приема: вначале при действии ам1ида гцелочно:го металла, образованного в самой среде жидкого аммиака, на ацетиленовое соединение образуется соль этого соединения, затем происходит реакция между бромогалоидалканом ;и образованной таким образом солью. Наиболее подходящим щелочным металлом является литий.

Для превращения соединения формулы II в цианопроизводное употребляют цианид калия и реакцию проводят в диметилформамиде и воде .при температуре от 50 до 100°С.

Гидролиз цианолроизводного осуществляют в щелочной среде посредством гидроокиси щелочного металла, лапример едкого калия ил;И едкого натра, в водно-спиртовой среде.

Для эте,рификации, превращающей (а-тетрагидропиранилокси)алкиновую кислоту в сложный эфир, используют галоидный алкил, например йодистый или бромистый алкил, соответствующий .искомому сложному эфиру, которым действуют «а натриевую или калиевую соль кислоты.,

В качестве реагента этерификации можно также применять диазоалкан, соответствующий искомому слолсному эфиру, и вести процесс в среде органического растворителя, папример хлористого метилена, хлороформа или дихлорэтана, употребляют также диалкилсульфат, соответствующий искомому сложному эфиру, в .присутствии щелочного средства, например кислого углекислого натрия. В качестве этерифицирующего реагента используют диалкилацеталь диметилформамида, соответствующий искомому сложному эфиру, илИ для образова.ния метилового сложного эфира применяют метанол в присутствии ди1метилацеталя ацетона.

Гидролиз алкилового эфира (сс-тетрагидропиранило.кси)-алКИновой кислоты ведут в присутстви.и минеральной кислоты, .например серной или фосфорной. Гидрогенизацию алкилового эфира гидрокоиалкиновой кислоты п.роводят в присутствии палладия на классическом носителе, в частности на сернокислом барии, а катализатор частично дезактивируют прНбавкой уксусно.кислого свинца, п.иридина, хииолина или смеси этих реагентов.

Галоиди.рование оксиалкилового эфира гидроксиалкеновой кислоты осуществляют пр.н помощи т.рехгал.оидного фосфора. Реакция галоиди1рования может быть проведена и другим способом, нацриме|р действием хлористого тионила, в случае, .когда 1гало.идо.м, который хотят ввести, является хлор.

Алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты формулы

НО-СН,-СЕС-(СН,)„-СООАШ

получают действием этерифицирующего реагента в кислой среде на (а - тетрагидропиранилокси)-алкиновую кислоту.

В качестве кислого агента используют серную кислоту илН /г-толуолсульфокислоту.

Этот способ, позволяющий провести в одну фазу этерификацию ка.рбоксильной группы и гидролиз ни.ра«ило1вого эфира, .может представить промыщленный интерес ввиду применения дещевых реагентов.

Алкиловый эфир оксиалкиновой кислоты можно получить действием соляной кислоты в спиртовой среде на (ос-тетр агидропиранилокси)-цианоалк.ии через соответствующий хлоргидрат иминоэфира, который гидроли.зуется в реакционной среде с образованием искомого соединения.

Пример. Получение этилового эфира 7-бром.о-5-гептеповой кислоты.

А. 6-(а-тетрагидропиранилокси)-1-хлор-4гексин.

150 сжз аммиака охлаждают до -35°С, прибавляют 0,77 г л.ития в нрисутствии небольшого количества азотнокислого железа в качестве катализатора и оставляют в контакте в течение 1 час, после чего вносят при перемешивании 14 г пиранилового эфира пропаргилового спирта в 50 слз эфира и продолжают перемешивать 2 час, затем прибавляют раствор 15,7 г 1-хлор-З-броыпропана в 25 слг эфира и перемешивают в течение 3 час при, -35°С. Реакционную смесь нейтрализуют 5,25 г хлористого аММония, выпаривают аммиак, обрабатывают остаток влажным эфиром, затем водой и экстрагируют эфиром. После промывки эфирного слоя водой его сушат и выпаривают досуха. Получают 13 г 6-(а-тепрагидропиранилокси)-1-хлор-4-гексина в виде жидкого бесцветного нродукта, т. кип. 100°С/0,6 M.IA, « 1,485. Вещество растворяется в спирте, эфире, бензоле и хлороформе.

Исходный продукт - пираниловый эфир пропаргилового спирта получают известпым способом.

Б. Нитрил 7-(а - тетрагидропиран.илокси)5-гептина.

К 34,174 г 6-(а - тетрагидропиранилокси)1-хлор-4-гексина в 75 cf.i диметилформамида прибавляют водный раствор 13,6 г цианистого калия, и реакционную смесь перемешивают 8 час при 80°С, после чего охлаждают, приливают 100 СЛ13 воды и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой до иейтральпости промывных вод, сушат над серпокислым .магпием, после чего выпаривают досуха. Получают 23 г нитрила 7 - (-а-тетрагидропиранил.окси)-5-гептина в виде бесцветной жидкости с т. ,кип. 115°С/0,1 мм, По°1,481. Вещество растворяется в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и не растворяется в воде. В ИКспектре присутствуют полосы тетрагидропиранилокси и -C N-rpynn. В. 7- (а-Тет1рагидропИ|ран.илокси) -5-гептиновая кислота. Смесь 22,5 г нитрила 7-(а-тетрагидропиранилокси)-5-гептина, 9,5 г едкого кали и 120 сжз 50%-но-го этанола па-гревают при 80°С 18 час в атмосфере азота, перемешивая. Затем удаляют этанол в вакууме, приливают 50 сж воды, охлаждают льдом, вносят 150 сл эфира и рН смеси доводят до 4 ледяной 0,5 н. соляной .кислотой. Эфирный слой промывают водой, сушат над сернокислым магнием, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Получают 21,3 г 7-(а-тетрагидропиранилокси)-5-гептнновой кнслоты в виде бесцветной жидкости с ,485, растворимой IB спирте, эфире, иензоле и хлороформе и нераство|римой в воде. Г. Эталовый эфир 7-(а-тетрагидроииранилокси) -5-гентиновой кислоты. Смесь, состоящую пз 20 г 7-(а-тетрагидропираиилокси)-5-гентиновой кислоты, 100 см чметаиола и 5,4 г .метилата натрия, перемешивают 1 час при комнатной температуре, адетанол 1вына|ривают в вакууме. Получают 22 г натриевой соли 7-(а-тетраГидропиранилокси)5- гептино-вой кислоты. К смеси 21 г полученной соли натрия и 70 см диметилфо|рмамида прибавляют 27,2 г бромистого этила, и реакциоппую смесь нагревают при 80°С 2 час, перемешивая, после чего выливают в воду, экстрагируют эфиром, эфирный слой промывают водой, сушат над сернокислым магниеМ. Растворитель выпаривают, остаток ф|ракционируют. Получают 13 г этилового эфира 7-(атетрагидропиранилокси)-5-гептиновой кислоты в .виде беспветной жидкости с т. кин. 122С/ /0,1 льи, 1,47. Венл,ество растворяется в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и не растворяется в воде. Д. Этиловый эфир 7-гидрокси-5-гептиновой ;ислоты. Смешивают 10 г этилового эфира 7-(а-тетрагидрониранилокси) -5-гептино,вой кнслоты, 20 слгз эфира, 5 сл 25%-ной серной кислоты и 20 см- метанола и после часового перемешивания прибавляют 30 см воды, экстрагируют эфирол, промывают эфирный слой водой, сушат над углекислым натрием. После упар.ивания эфира Б вакууме получают 4,3 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептиновой кислоты в виде бесцветной жидкости, т. кии. 91°С/0,5 AIM, Пц° 1,465. Вешество растворяется е спирте, эфире, бензоле и хлороформе, не растворяется в воде. Этиловый эфир 7-гидрокси-5-гентиновой кислоты может быть получен и другим способом. Смесь 20 г 7-(а - тетрагидропираиилокси)5-гептиновой кислоты, 12 г этанола, 50 см бензола и две капли концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 час. Затем дают смеси охладиться дэ комиатной темпераб«туры и прибавляют 20 см 12,5%-ной серной кислоты, 30 си этанола и следы сернокислого лаурила натрия. Реакционную массу перемешивают в течение одной ночи при 20°С, нейтрализуют углекислым натрием, экстрагируют эфирОМ, сушат, выпаривают растворитель под ва куумом и ректифицируют остаток. Получают 8,5 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гентиновой кислоты, идентичного с тем, который описан выше. Е. Этиловый эфир 7-гидрокси-5-гентеиоБой кислоты. В 20 см этилацетата вводят 300 мг палладия на 5%-ном сернокислом барпе, пропускают ток водорода и после поглощения 6 см - водорода прибавляют раствор 4 г этплового эфира 7-гидрокси-5-гептнновой «ислоты в 7 сл/ этилацетата, содержащего 0,4 слг хиполпна, промывают 14 см этилацетата, затем пропускают ток водорода. После поглопденпя 570 с.н водорода фильтруют, прополаскивают фильтр этилацетатом, промывают органический слой 0,5 п. соляной кислотой, затем водой, сушат над сернокислым магнием, обрабатывают актнвным углем, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 2,6 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептеиовой кислоты в виде бесцветной жидкости с 1,453. Вещество растворимо в спирте, эфире, бензоле и хлороформе, нерастворимо в воде. Ж. Этпловый эфир 7-бромо-5-гептеновой кислоты. Смешивают при перемешивани 10 г этилового эфира 7-гидрокси-5-гептеновой кислоты и 120 слг петролейного эфира охлаждают до - 10°С и прибавляют раствор 2,9 г трехбромпстого фосфора в 30 слг иетролейпого эфира, перемешивают 30 мин при -10°С и 1 час нри 0°С. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирный слой до пейтральпости промывных вод, сушат над сернокислым магнием и выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 11,55 г маслянистого продукта, который очищают с помощью кремнезема и элюировапием смесью циклогексан-этилацетат (85:15). Выделяют 9,73 г этилового эфира 7-бромо-5-геитеновой кислоты в виде бесцветной жидкости с Пц° 1,4825. Вешество растворимо в спирте, эфире, бензоле и хлороформе и нерастворимо в воде. Предмет изобретения Способ получения производных алифатических галоидсодержащих непредельных кислот формулы I Х-СН,(СН,)„-СО,АШ где У - атом хлора плп брома, Алк -низщий алкильный радикал; п - целое число, равное 2, 3 или 4, отличающийся тем, что соответствующий бромгалоидалкан конденсируют с тетрагидронираниловым эфиром пропаргилового спирта с помощью щелочного металла в жидком аммиаке,

полученный (сс-тетрагидропиранилокси) -галоидалкин формулы II

.rr. C-(CH, О

где п, X имеют вышеприведенные значения, обрабатывают цианидом щелочного металла с образованием (а-тетрагидропиранилокси)цианоалкина и, гидролизуя последний в щелочной среде, получают (а - тет.рагидропиранилокси )-алки.новую кислоту, которую после этерификаци.и и последующего гидролиза превращают в алкиловый эфир оксналкиновой кислоты, последний гидрируют в присутствии частично дезактивированного .катализатора с образованием алкилового эфира оксиалкеновой кислоты, который галоидируют, и выделяют целевой продукт известными приемами.