(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРО-10,11ДИБЕНЗО-(г7, /)-АЗЕПИНА
1
Изобретение относится к области получения новых произ1вод«ых азепинового ряда, которые являются ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.
Предлагаемый способ получения производных дигидро-10, 11-дибензо-(&, /)-азепина общей формулы
Ш
где RI - атом водорода или алкильный или фен-илалкильный радикал, фенильиое ядро которого имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галогена или алкильный, алкоксильный или трифторметильный радикалы, алкильные радикалы и алкильные остатки других радикалов содержат от одного Л.О пяти атомов углерода, заключается в том, что оксимы общей формулы
NOH
где RI - имеет вышеуказанные значения, обрабатывают спиртом и щелочным металлом или амальгамой натрия, с последующим выделением целевого .продукта известным способом. Пример 1. В раствор 19 г 5-метил-10-гидроксимпн-10,11-дигидро-(Ь,/J - дибензазепина в 200 см бутилового спирта при температуре 100°С вводят отдельными порциями в течение 90 мин 13 г натрия. После этого приготовленную таким образом реакционную смесь нагревают, конденсируя бутиловый спирт с помощью обратного холодильника. Указанное нагревание производят в течение 20 мин до полного вступления в реакцию натрия. После охлаждения реакционной смеси в нее вводят
160 см дистиллированной воды. Затем половину содержащихся в реакционной среде растворителей отгоняют ори пониженном давлении (20 мм рт. ст.). По завершении выщеописанной операции в реакционную среду вводят 150 см дистиллированной воды, цосле чего при нормальном давлении отгоняют оставшийся бутиловый спирт. Приготовленную таким образом водную суспензию разбавляют прибавлением 700 см дистиллированной воды, после чего производят экстрагироваиие 150 см эфира. Водный раствор декантируют и промывают затем дважды эфиром, общее количество которого составляет 200 см. Собранные вместе эфи-рные растворы после этого экстрагируют 6 раз 2N водным раствором метансульфокислоты, общее количество Которой составляет 300 см. Собранные вместе воднокислотные вытяжки подщелачивают прибавлением 100 см 10N водного раствора едкого натрия, после чего 3 раза экстрагируют эфиром, общее количество которого составляет 350 см. Затем собранные вместе эфирные вытяжки трижды промывают до достижении нейтральной реакции с помощью дистиллированной воды, общее количество которой составляет 300 см, после чего эти вытяжки сущат над безводным серно1кислым натрием и подвергают отгонке растворителя. Полученный таким образом остаток (16,5 г) растворяют в 20 см кипящего оксиизо1пропилового эфира. После охлаждения в течение 4 час при температуре 3°С выпавшие кристаллы отжимают, дважды промывают оксиизопропилом, общее количество которого составляет 20 см, охлаждают и подвергают сущке при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате выщеописанного процесса получают 11,5 г 5-метил-10-а Мин-10,11-дигидро-(6, f)дибензазепина с т. пл. 93°С. Чистый продукт (т. пл. 96°С) может быть приготовлен путем получения хлоргидрата в среде этилового спирта с последующей реакцией с основанием, после чего производят перекристаллизацию полученного соединения в ацетонитриле. Пример 2. 205 г амальгамы натрия при 2,5% содержания натрия и 6,1 г 10-гидроксимин-10,11-дигидро(6, /)-дибензазепина выдерживают при температуре 30-40°С в 76 см 95%-ного этилового спирта до полного вступления в реакцию исходной амальгамы натрия. В ходе проведения описываемой операции рП реакционной среды поддерживают на значение 6 путем добавления уксусной кислоты, общий расход которой составляет 18 см. Реакционную смесь разбавляют .путем добавления 760 см дистиллированной воды. Восстановленную в ходе проведения процесса ртуть удаляют посредством декантации. Водную фазу подщелачивают затем путем введения 25 см 5N водного раствора едкого натрия, после чего производят трехкратное экстрагирование эфиром, общее количество которого составляет 750 см. Полученные таким образом эфирные вытяжки собирают вместе и подвергают далее двухкратной экстракции водным 2N раствором метансульфокислоты, общее количество которого составляет 200 см. Затем воднокислотные вытяжки собирают вместе и промывают 40 см эфира, после чего их подщелачивают нутем добавления 45 см 10N водного раствора едкого натрия. Высоленное таким образом масло трижды экстрагируют эфиром, общее количество которого составляет 750 см. Полученные таким образом и собранные вместе эфирные вытяжки подвергают пятикратной промывке дистиллированной водой, общий расход которой составляет 450 см, после чего их подвергают сущке над безводным карбонатом калия. По окончании предыдущей операции из высущенных вытяжек удаляют растворитель. Полученный в результате выщеописанных операций продукт с т. пл. 122°С (4,7 г) подвергают хроматографическому разделению на 42 г окиси алюминия с помощью смеси бензола и этилацетата. Выделенный после хроматографического разделения продукт (2,5 г) растворяют в 30 см кипящей смеси циклогексана с бензолом в объемном соотнощении 7:3. После охлаждения до 20°С и выдержки в течение 1 час выпадают кристаллы, которые затем отделяют, отжимают и подвергают двухкратной промывке смесью циклогексана с бензолом в объемном соотнощении 7 : 3, общее количество которой составляет 8 см. По окончании предыдущей операции кристаллы высущивают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). После этого к кипящему раствору 2,4 г очищенного продукта (т. пл. 123°С) в 8 см ацетона добавляют кипящий раствор 1,1 г щавелевой кислоты (безводной) в 2,5 см ацетона. После охлаждения до температуры 3°С и выдержки в течение 1/2 час выпадают кристаллы, которые затем отделяют, отжимают и подвергают двухкратной промывке ацетоном общий расход которого составляет 10 см По окончании предыдущих операций кристаллы промывают также 8 см безводного эфира и подвергают сущке при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате вышеописанных операций получают 2,8 г оксалата 10-амин-10,11дигидро-(&,/)-ди1бензазепина, т. пл. .которого составляет 194°С. Пример 3. 335 г амальгамы натрия с 2,б%-«ым содержанием натрия и 10 г 5-этил10-гидроксимино-10,11 - дигидро - ()-дибензазепина помещают .в 320 см этилового спирта с 95% содержанием спирта и выдерживают при температуре 70°С до .полного растворения амальгамы натрия. В ходе проведения описываемой о.перации рН реакционной среды поддерживают в пределах 6 путем добавления уксусной кислоты, общий расход которой составляет 30 см. По окончании указанной реакции выделившуюся в ходе ее проведения восстановления ртуть удаляют посредство декантации. После этого водноспиртовую реакционную среду концентрируют при пониженном давлении и доводят так-им образом до объема, приблизительно равного 50 см после чего ее разбавляют добавлением 500 см дистиллированной воды. После этого
реакционную среду подщелачивают путем введения водного раствора карбоната натрия. Полученное таким образом в находящееся в виде суспензии масло экстрагируют 3 порциями эфира, общее количество которого составляет 300 см. Собранные вместе эфирные вытяжки вновь подвергают экстрагироваиню пятью порциями 2N ВОДНОГО раствора метансульфокислоты, общий расход которой составляет 500 см. Собранные вместе воднокислотные вытяж-ки затем подщелачивают .путем добавления 100 см водного раствора едкого натрия (10N)Полученное после высаливания масло экстрагируют 3 порциями эфира, общее количество которого составляет 450 см. Полученные таким образом и собранные вместе эфирные вытяжки Промывают затем 2 порциями ди стиллироваиной воды, общий расход которой составляет 200 см после чего их подвергают сущке над безводным сульфатом натрия. Затем из высущенного раствора отгоняют растворитель. Полученный в результате предыдущей операции остаток (7,5 г) растворяют в 20 см кипящего гептана. После охлаждения до 3°С и выдержки при этой температуре в течение 24 час выпавщие за этот период времени кристаллы отделяют, отжимают и промывают 10 см гептана. Далее указанные кристаллы подвергают сушке при лониженном даеении (20 мм рт. ст.).
Полученный таким образом продукт (6,7 г: т. пл. 89°С) подвергают очистке путем переК|ристаллизации его фумарата в этиловом спирте (8,2 г; т. пл. 200°С), после чего кристаллы вновь подвергают воздействию основания, а затем производят перекристаллизацию полученного соединения из гептана. В результате всех выщеописанных операций получают 4,6 г 5-этил-10-ами.н-10,11-дигидро-(6,fjдибензазепина с т. ,пл. 90°С.
Предмет изобретения
Способ получения производных дигидро10,11-дибензо-(Ь,/)-азепина, общей формулы
где RI - атом водорода или алкильный, или фенилалкильный радикал, фенильное ядро которого имеет IB качест ве заместителей один или несколько атомов галогена или алкильный, алкоксильный или трифторметильный радикалы, алкильные радикалы и алкильные остатки других радикалов содержат от одного до пяти атомов углерода, отличающийс я тем, что оксимы общей формулы
NOH
где RI - имеет выщеуказанные значения, обрабатывают спиртом и щелочным металлом или амальгамой натрия, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
Приоритет по признакам:
18.01.67 - RI - алкил и фенилалкильный радикал, фенильное ядро которого имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галогена или алкильеый, алкоксильвый или трифторметильный ради-кал 09.11.67 - RI - атом водорода.
