Изобретение относится к области получения совкаина- гидрохлорида у -диэтиламиноэтиламида 2-бутоксИ|Цинхони«овой кислоты, являющегося .препаратам, который широко применяется к медицинокой промышленности.
Известен способ получения совкаина - гидрохлорида р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты, который состоит в том, что производное цинхониновой кислоты - 2-оксицинхониновую кислоту обрабатывают хлорирующим агентом - треххлористым фосфором в среде органического растворителя при пропускании в реакционную массу хлора. Полученный при этом хлорангидрид 2-хлорцинхониновой кислоты далее подвергают взаимодействию с р-диэтиламиноэтиламином с последующим алкилированием образовавшегося при этом |3-диэтиламиноэтиламида 2-хлорцинхониновой, кислоты н-бутилатом натрия. Выделенный при этом продукт реакции, представляющий собой основание р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты, обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода и эфиром и выделяют целевой продукт известным приемом.
По данным тонкослойного хроматографического анализа совкаин, полученный известным способом, не является индивидуальным веществом и не удовлетворяет требованиям Госфармакопеи десятого издания по внешнему
виду, процентному содержанию и наличию постороннего запаха. Плохое качество получаемого этим способом совкаина обуславливается тем, что данная схема не обеспечивает должiiOH очистки полупродуктов синтеза.
Ввиду легкости замены хлора в хинолиновом ядре на оксигруппу при выделении диэтиламикоэтиламида 2-хлорцинхониновой кислоты образуется некоторое количество диэтиламиноэтиламида 2-оксицинхониновой кислоты, трудно отделимого от основного продукта изза сходства их свойств. Это приводит на коFie4HOM этапе синтеза к получению смеси продуктов совкаина и диэтиламиноэтиламида 2оксицинхониновой кислоты. Применение бутилового спирта на последней стадии процесса является причиной неприятного запаха целевого продукта.
Цель изобретения - повысить качество целевого продукта.
Это достигается тем, что в качестве производного цинхониновой кислоты берут предварительно очищенную от примесей 2-бутоксицинхониновую кислоту, а в качестве хлорирующего агента используют хлористый тионил.
Предложенный способ состоит в следующем. Техническую 2-бутоксицинхониновук кислоту в виде натриевой соли перекристаллизовывают из 10%-ного раствора едкого натрия и -обрабатывают минеральной кислотой.. Сухую, очищенную вышеуказанным приемом 2-бутоксицинхониновую кислоту обрабатывают хлористым тионилом в среде бензола или толуола и нолученный при этом хлорангидрид 2-бутоксицинхониновой кислоты обрабатывают|3-диэтиламиноэтил амином. Образовавшийся при этом р-диэтиламиноэтиламид 2-бутоксицинхониновой кислоты в виде основания обрабатывают далее спиртовым раствором хлористого водорода и серным эфиром и выделяют целевой продукт известным приемом. Получают совкаин высокой степени чистоты. Пример. 316 г 2-бутоксицинхониновой кислоты растворяют при нагревании в 2660 мл 10%-ного водного раствора едкого натра, осветляют полученный раствор древесным углем, охлаждают и выделяют натриевую соль 2-бу10КСИЦИНХОНИНОВОЙ кислоты. Натриевую соль 2-бутоксицинхониновой кислоты растворяют в воде и подкисляют соляной кислотой для выделения свободной 2-бутоксицинхониновой кислоты. Получают 300 г 2-бутоксицинхониновой кислоты с т. пл. 108-100°С, представляющую по данным тонкослойного хроматографического анализа индивидуальное вещество. Выход составляет 95% теоретического. 300 г (1,22 моль} 2-бутоксицинхониновой кислоты, очищенной через натриевую соль, растворяют в избытке хлористого тионила или в смеси хлористого тионила с инертным растворителем, предпочтительно с .бензолом. Хлористый тионил берут в соотношении 4- 13 моль на 1 моль кислоты. Смесь кипятят в течение 2 час, отгоняют избыток хлористого тионила, полученный хлорангидрид 2-бутоксицннхониновой кислоты растворяют в бензоле, прибавляют при температуре 15-25°С 365 мл (2,62 толь} диэтиламиноэтиламина, растворенного в таком же количестве бензола, и дают выдержку при комнатной температуре в течение часа. Экстрагируют образовавшийся р-диэтиламиноэтнламид 2-бутоксицинхониновой кислоты 5%-ной соляной кислотой, обрабатывают полученный солянокислый раствор совкаина углем и выделяют основ ание совкаииа подщелачиванием. Основание совкаина растворяют в эфире, сушат эфирный раствор поташом, обрабатывают углем и окисью алюминия и отгоняют эфир. Очищенное таким образом основание совкамна растворяют в абсолютном этиловом спирте и подкисляют спиртовым растворам хлористого водорода. Спиртовый раствор хлоргидрата совкаина выливают в эфир. Получают 327 г совкаина, отвечающего требованиям Госфармакопеи десятого издания и международным стандартам. Выход совкаина составляет 70,5% теоретического, считая на взятую 2-бутоксицинхониновую кислоту. Предмет изобретения Способ получения совкаина - гидрохлорида р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты путем обработки производной цинхониновой кислоты хлорирующим агентом с последующим взаимодействием полученного при этом хлорангидрида кислоты с р-диэтиламиноэтиламином, обработкой полученного при этом основания р-диэтиламиноэтиламида 2-бутоксицинхониновой кислоты спиртовым раствором хлористого водорода и эфиром и выделением целевого продукта известным приемом, отличающийся тем, что, с целью повыщения качества целевого продукта, в качестве производной цинхонииовой кислоты берут предварительно очищенную от примесей 2-бутоксицинхониновую кислоту, а в качестве хлорирующего агента - хлористый тионил.
