Изобретение относится к способам получения лечебного препарата «кватерон (йодэтилат п - бутоксибензоата-З-метил-4-диэтиламинобутила-2), применяемого в качестве холинолитического средства. Кватерон избирательно блокирует П-холинореактивные системы вегетативных ганглиев: ганглии блуждаюш,его нерва в сердце и легких, верхний шейный симпатический ганглий, холиноредепторы мозгового вещесгва, надпочечников и каротидных клубочков, а также обладает спазмолитическим действием, расширяя коронарные сосуды сердца.
Предлагается способ, который отличается от известных тем, что для получения средства, избирательно блокирующего Н-холинореактивные системы вегетативных ганглиев хлорангидрид «-бутоксибензойной кислоты конденсируют с З-метил-4-диэтиламинобутанолом-2, а хлоргидрат полученного соединеНИН переводят в йодэтилат известными приемами.
Для получения кватерона к раствору хлорангидрида я-бутоксибензойной кислоты в абсолютированном бензоле при охлал дении и перемешивании приливают раствор 3-метил4-диэтиламииобутанола-2 в абсолютированном бензоле, затем смесь кипятят, обрабатывают 10%-ным раствором соляной кислоты, отделяют водный слой, экстрагируют эфиром
и нейтрализуют сначала кароонатом натрия, а затем едким натром. После отгонки растворителя получают аминоэфир, который взаимодействием с йодистым этило.м переводят в йодэтилат п - бутоксибензоата - З-метил-4-диэтиламинобутила-2.
Исходный хлорангидрид п-бутоксибензойной кислоты можно получить известным способом действием хлористого тионила на омыленный п-бутоксибецзоат, полученный этерификацией п-оксибензойной кислоты метанолом в присутствии хлористого водорода, с последуюшим действием бромистого бутила и этилалкоголята.
Исходный 3-метил-4-диэтилами юбутанол-2 также получают известным способом конденсацией метилэтилкетона параформа и хлоргидрата диэтиламина в З-метил-4-диэтиламинобутанон-2 с последующим его восстановлением амальгамой натрия и укусусной кислотой.
Пример 1: а) В 0,5-л колбу с тубусом, снабженную обратным холодильником и трубкой, доходящей до дна колбы, по.мещают раствор 1381 г (1,0 моль) ге-оксибензойной кислоты и 200 мл метилового спирта. Колбу нагревают на водяной бане и через равномерно кипящий раствор 2,5-3 час пропускают быстрый ток хлористого водорода, предварительно высушенного серной кислотой. После охлаждение раствор выливают в 0,5 л воды, отсасывают вы;1елившийся кристаллический продукт, промылают 2-3 раза холодной юдой порциями г-о 50 мл и высушивают. Получают 128-133J г (84,2-88,1% от теоретического количсстп.а) метилового эфира и-оксибеизойиой кислоты с т. пл. 127- . б) В литровую круглодоииую колбу, сиабжеаиую мешалкой, обратлы: : холодильником и капельио воронкой, помеш,ают 400 мл абсолютированного мешло:юго спирта и маленькими кусочками виослт 24 2 г (105г-атом) металлического патрия. К полученному алкоголяту при перемешивании добавляют 152 г (1,0 моль) метилового эфира /г-оксибензойной кислоты, а затем 205.5 г (1,5 моль) бромистого бутила. Реакционную смесь кипятят на водяной бане 20-24 час, а затем отгоняют спирт и избыток бромистого бутила. К остатку прибавляют. 300, 11л воды, отделяют эфирный слой, а : водный слой 3-4 раза экстрагируют эфиром порциями по 100-150 мл. Соединенные эфирные вытяжки промывают 100 мл 1%-110го раствора едкого натра и отгоняют растворитель. Остаток помещают в литровую двухгорлую KOJiOy, снабженную мешалкой и обратным холодильнико.м, приливают 500 мл 10%-ного растсора едкого натра и кипятят при перемеошвании иа водяной бапе до исчезгювеиия масляиистого слоя (3-4 час). После охлаждения экстрагируют 250 мл эфира, отделяют водный слой, из которого кипячением на водяной бане отгоняют остатки растворенного в воде эфира, разбавляют 5-кратным количеством воды и ири помешивании обрабатывают концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по конго. Выделившуюся л-бутокснбепзойную кислоту отсасывают и 4-5 раз нромывают на фильтре водой порциями по 50-70 мл. Получают 158,8-161,0 г (80,8-82,9% от теоретического количества, считая на исходный метиловый эфир г-оксибензойной кислоты) /i-бутоксибензойной кислоты с т. нл. 45°С. в) В литровую круглодопную колбу, снабженную обратным холодильником, помешают 194,0 г (1,0 моль) п-бутоксибензойной кислоты, растворенной в 300 мл абсолютированного бензола, приливают 145 г (20%-ный избыток) свеженерегнанного хлористого тионила и кипятят на водяной бане 8-10 час, пока не прекратится заметиое выделение хлористого водорода и сернистого газа. После охлаждения смесь фильтруют, отгоняют избыток хлористого тионила и бензола в вакууме водоструйного насоса, а остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлении 1 мм рт. ст. и температуре 137-139°С. Получают 195,9- 201,3 г (92,2-94,8% от теоретического количества) хлорангидрида /г-бутоксибензойной кислоты. 109,5 г (1,0 моль) хлор.шгидрида диэтиламйна, 144 г (2,0 моль) метилэтилкетопа, 45 г (15 моль) параформа и 30 мл этилового спирта. Смесь нагревают па водяной бане до получения одпородиого раствора (8-12 час), охлаждают, приливают 200 чл эфира, обрабатывают 70 мл 50%-него раствора едкого натра, эфирный слой отделяют а водный три-четыре раза экстрагируют эфиром порПИЯМИ по 75-100 мл. Эфирные вытяжки соединяют, сушат над прокаленным сульфатом натрия, отгоняют растворитель, а остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлении 50 мм рт. ст. и температуре 90-100°С. Получают 120-126 г (763-80,0% от теоретического количества) З-метил-4-диэтиламйпобутанона-2. б) 31,5 г (0,2 моль) полученного кетона помещают в литровый стеклянный цилиндр с притертой пробкой приливают 200 мл 50%-ного раствора уксусной кислоты и постепеиио маленькими кусочками при перемешираиии и охлаждении вносят 1,0 кг 2%-иой амальгамы патрия. Выделив(нуюся ртуть отделяют ириливают 150 мл эфира, при охлаждении пасыш,ают раствор твердым едким кали, эфирпый слой отделяют, а водный 3-4 раза экстрагируют эфиром порциями по 100-150 мл. Соединенные эфирные вытяжки сушат над прокаленным поташом, отгоняют растворитель., а остаток перегоняют в вакууме нри остаточном давлении 30 мм рт ст. и температуре 104-110°С. Получают 24,0- 26,0 г (76,0-82,8% от теоретического количества) 3-метил-4-диэтиламинобутанола-2. Пример 3: а) В литрозую колбу, спабжепную обратным холодильником, помендают раствор 212,7 г (1 О моль) хлорангидрида пбутокеибензойпой кислоты в 250 мл абсолютированного бензола и при охлаждении и перемешивании постепенно приливают раствор 182,8 г (1,15 моль) З-метил-4-диэтиламинобутанола-2 в 200 мл абсолютированного беизола. Смесь кипятят па водяиой бане 6-8 час, охлаждают, обрабатывают 2-3 раза 10%пым раствором соляной кислоты порциями по 100-120 мл, отделяют водный слой и присоедипяют к нему воду, которой промывали бензольный слой. К полученному водному раствору приливают 200 мл эфира, осторожно насыш.ают карбонатом патрия, приливают 0-30 мл раствора едкого натра, отделяют фирный слой, а водный 4-5 раз экстрагиуют эфиром порциями по 150-200 мл. Содиненные эфирные вытяжки сушат пад проаленным сульфатом натрия, отгоняют расторитель, а остаток перегоняют в вакууме ри остаточном давлении 1 мм рт. ст. и темературе 190-192°С, Получают 294,9- 962 г (87,9-88,3% от теоретического количества) 3-метил-4-диэтиламинобутилового-2 5 б) В двухлитровую плоскодонную колбу помещают 335 г (1,0 моль полученного аминоэфира, приливают 1 л абеолютироваииого эфира, взбалтывают и добавляют 312 г (2,0 моль) йодистого этила. При стоянии зы-5 падает осадок, который отфильтровывают и тщательно промывают абсолютированным эфиром. Получают 382 9 г (78,1% от теоретического количества) йодэтилата я-бутоксибеизоата-3-метил-4-диэтиламинобутила-2 с темпе-ю ратурой плавления 114-130°С. 6 Предмет изобретения Способ получения лечебного препарата «-кватерои (йодэтилат «-бутокснбензоата-3метил-4-диэтилами11обутила-2), отличающ и и с я тем, что, с целью получения средстна. избирательно блокирующего Н-холипореактивные системы вегетативных ганглиев, хлорангидрид «-бутоксибензойной кислоты подвергают конденсации с З-метил-4-диэтиламинобутанолом-2 а хлоргидрат полученного соединения переводят в йодэтилат известными приемами.
