(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОДИГИДРО-БЕНЗОДИАЗЕПИНОНА
1
Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепинона, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Основанный на известной реакции аминирования способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные аналоговые соединения подобного действия.
Описывается способ получения производных бензодиазепинона общей формулы
атом азота и быть замещено метильным радикалом или замещенным метильной группой фенильным радикалом;
Кз - фенильный радикал, который в о-положении может быть замещен атомом галогена, нитро- или трифторметильной группой;
R4 - атом галогена, трифторметильная или нитрогруппа,
или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы
. 3, .„
- т
437294
/R
Ш)
где Ri и R2 имеют указанные значения.
Целевой продукт выделяют известными снособами в свободном состоянии или в виде соли.
Согласно предлагаемому способу соединение формулы II растворяют в инертном растворителе, например в диэтиленгликольднметиловом эфире, диоксане или тетрагидрофуране, и в раствор вводят газообразный или растворенный амин. В зависимости от применяемого исходного вещества работают с охлаждением, при комнатной температуре или при незначительно повышенной температуре.
Соединение общей формулы I с первичной аминогруппой получают также взаимодействием соединения II с аммиаком указанным способом и алкилированием или диалкилированием полученных продуктов известными методами с применением алкилирующих средств, например алкилгалогенида, или алкилсульфата, или диалкилсульфата или другими способами, например способом Лейкарт-Валлах.
Если исходят из таких соединений общей формулы П, в которых X означает атом галогена, то предварительной изоляции соединений не требуется. Реакция обмена с амином осуществляется непосредственно в содержащем имидогалогенид реакционном растворе.
Конечные продукты общей формулы I могут быть переведены обычным образом в их кислотноаддитивные соли. В качестве годящихся для солеобразования кислот можно назвать, например, галогеноводородные кислоты, серную кислоту и метан- или толуолсульфокислоту.
Исходные вещества общей формулы II также являются новыми. Их получают, например, исходя из соединений общей формулы
1Ш)
где Rs и R4 имеют указанные значения,
а)в случае, если X - галоген, путем реакции обмена с неорганическим галогенидом кислоты, преимущественно с галогенидом пентафосфорной кислоты, в безводном инертном органическом растворителе, как диоксан, при низких температурах (приблизительно между - 50 и + 50°С);
б)в случае, если X-SRs или ORs, путем селективного превращения кетогруппы в 2-положении молекулы в соответствующее тиосоединение и последующего алкилнрования или
путем взаимодействия соединения общей формулы IV с фторборатом триалкилоксония.
Соединения, в которых X-ORs или SRs, получают, например, путем воздействия соответ5 ствующих спиртов или меркаптанов на соединение общей формулы П, в которой X - галоген.
Пример 1. 2-Амино-7-хлор-5-фенил-4Н3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.
10 К 15 г 7-хлор-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензодиазепин-2,4-диона в 500 мл сухого диметилового эфира диэтиленгликоля при 15°С примещивают 40 г пеитахлорида фосфора и 0,4 мл диметилформамида. По истече15 НИИ 30 мин вливают раствор сухого аммиака в метаноле, разбавляют водой, трижды экстрагируют встряхиванием с метиленхлоридом и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 60 мл абсолютного ацетона, в избытке добавляют эфирную соляную кислоту и осаждают гидрохлорид простым эфиром. Отсасывают последний, дополнительно промывают простым эфиром, суспендируют в воде, добавляют аммиак, экстрагируют путем встряхивания
5 с эфиром уксусной кислоты и выкристаллизовывают из простого эфира. Выход 5,8 г (39% от теоретического), т. пл. 242-243°С.
Пример 2. 2-Амино-7-бром-5-фенил-4Н3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.
0 13 г 7-бром-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензодиазепин-2,4-диона при повышенной температуре растворяют в 1 л диоксана, охлаждают до 15°С и, перемешивая, прибавляют 50 г пентабромида фосфора. Дают реагировать в течение 30 мин и затем, охлаждая и перемешивая, вводят сильный поток сухого аммиака до тех пор, пока суспензия не покали ет щелочную реакцию. Температура не должна превышать 20°С. Суспензию упаривают
0 в вакууме, прибавляют водный аммиак, несколько раз экстрагируют встряхиванием с метиленхлоридом, промывают водой до нейтрального состояния, сущат сульфатом магния. и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают
5 в ацетоне и продукт отделяют осаждением эфирной соляной кислотой от непрореагировавщего исходного продукта. Отсасывают, дополнительно промывают простым эфиром, суспендируют в водном аммиаке и экстрагируют
0 свободную щелочь встряхиванием с метиленхлоридом. После сушки сульфатом магния выпаривают и выкристаллизовывают из изопропилового эфира. Выход 8,2 г (63 от теоретического), т. пл. 248-249°С. Т. пл. метансуль5 фоната 276-277,5°С.
Пример 3. 2-Амино-5-фенил-7-трифторметил-4Н-3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.
13 г 5-фенил-7-трифторметил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепин-2,4-диона, аналогично примеру 2, в 700 мл диоксана подвергают взаимодействию с 50 г пентахлорида фосфора и аммиака. Для переработки добавляют приблизительно 300 мл воды до растворения неорганических солей и экстрагируют
встряхиванием с метиленхлоридом. Фазу метиленхлорида, как описано в примере 2, перерабатывают в гидрохлорид и основание. Выход гидрохлорида 8,5 г (58% от теоретического). Т. пл. 282-283°С.
Точка плавления, °С: основания из простого эфира 227-228; метансульфоната247-249.
Пример 4. 2-Этиламино-5-фенил-7-нитро4Н-3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.
2-Метилмеркапто - 5-фенил-7-нитро - 4Н-3,5дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он суспендируют в 50 мл этанола и 5 мл диметилсульфоксида. Размешивая, кипятят в течение 20 мин с обратным холодильником и в течение этого времени вводят сильный поток газообразного этиламина. Выпаривают темно-красный раствор в вакууме и затем поглощают в метиленхлориде. После промывки водой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 1,8 г (91% от теоретического); т. пл. 243-245°С.
Пример 5. 2-Метиламино-5-фенил-7-трифторметил-4Н - 3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин4-он.
1,2 г 2-этокси-5-фенил-7-трифторметил-4Н3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-она растворяют в 30 мл этанола и 5 мл диметилсульфоксида. Размешивая, нагревают в течение б час с обратным холодильником и в течение этого времени вводят слабый поток монометиламина в газообразном виде. Затем охлажгтают до комнатной температуры, насыщают газом монометиламина и оставляют стоять в течение 15 час. Выпаривают, поглощают в метиленхлориде, дважды промывают воДой и выпаривают посл сущкй над сульфатом магПродолжение
ния. Остаток перекристаллизовывают из незначительного количества изопропилового эфира. Выход 1,1 г (95,5% от теоретического); т. пл. 202-203С.
Пример 6. 2-грег-Бутиламино-7-хлор-5фенил-4Н - 3,5-дигидро - 1,5-бензодиазепин-4он.
15 г 7-хлор-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензодиазепин-2,4-диона, аналогично примеру 2, растворяют в 750 мл диоксана и перемешивают с 50 г пентахлорида фосфора и
затем вводят избыточный трет-бутиламин при охлаждении льдом. По истечении 30 мин добавляют ледяную воду, прибавляют 50 мл аммиака и экстрагируют встряхиванием с метиленхлоридом. Фазу метиленхлорида промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из метанола. Выход 14,3 г (80,5% от теоретического) ; т. пл. 275-276°С.
Пример 7. 2-Диметиламино-5-фенил-7нитро-4Н-3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.
2 г 2-амино-5-фенил-7-нитро-4Н-3,5-дигидро1,5-бензодиазепин-4-она вместе с 5 мл метилйодида и 1 г метилата натрия растворяют в
30 мл диметилацетамида. Наступающую при нагревании реакцию через 30 мин прерывают. Раствор сгущают, остаток поглощают в уксусном эфире и экстрагируют встряхиванием с водой. Сущат сульфатом магния, сгущают и
остаток перекристаллизовывают из простого эфира. Получают целевой продукт. Т. пл. 219-220°С, выход 87% от теоретического. Соединения общей формулы I, полученные аналогично примерам 1-7, приведень в т блице,
Предмет изобретения
Способ получения производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона общей формулы
(1)
где RI и S.2 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, неразветвленную или разветвленную алкильную или алкенильную группу с 1-4 углеродными атомами, незамещенные или замещенные оксигруппой или диалкиламиногруппой, или вместе с атомом азота могут образовывать гетероциклическое кольцо, которое может содержать дальнейший атом азота и быть замещено метильным радикалом или замещенным метильной группой фенильным радикалом;
Rs - фенильный радикал, который в о-положении может быть замещен атомом галогена, нитро- или трифторметильной группой;
R4 - атом галогена, нитро- или трифторметильная группа,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
/
.
он,
(И)
2
N-сГ
о t
к
где Rs и R4 имеют указанные значения;
X - атом галогена или радикал O:R5 или SRs, (где Rs - алкильная группа с 1-4 углеродными атомами),
подвергают реакции обменного разложения с амином общей формулы
R,
20
HN; R,
где RI и R2 имеют указанные значения, в случае, если Ri и/или Rs - водород.
Полученное таким образом соединение при желании алкилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными способами.
