СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D311/20 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных кумарина формулы (I) U--N- В 2 где RJ и RZ - прямая или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, циклогексильная группа или радикалы RI и RZ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом азота, незамещенным или замещенным метильной группой, или гетероатомом кислорода; 3 - (ЭТОМ водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода; R и - атом водорода, прямая или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, циклоалкильная или арильная группа, незамещенная или замещенная алкильной или алкоксигруппой с 1-2 атомами углерода, или радикалы R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, незамещенное или замещенное алкильной или алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода; 6 - метил или фенил; Z - атом водорода или метильная группа, находящаяся в положении 6 или 8; и - этиленовая или пропиленовая группа, незамещенная или замещенная гидроксильной группой, или их солей с кислотами. Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами. Способ основан на известной в органическом синтезе реакции получения амидов карбоновых кислот. Предлагаемый способ заключается в ТОМ, что соединение формулы (II) где Rjj Rz, Ra, Re, U и Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

На1-С(

В,

где R и 5 имеют указанные значения,

и выделяют целевой продукт или переводят его в соль обычными приемами.

Реакцию обычно проводят при нагревании в растворителях или без них.

Если реакцию проводят в присутствии растворителя, то предпочтительно применяют полярные растворители, в особенности хлороформ, этиленхлорид, хлорбензол, нитробензол, а также диметилформамид и диметилсульфоксид. Ине|ртные аро.матические углеводороды, как бензол ,и толуол, меньше подходят для .применения.

Пример 1. (2-пипepидинoэтил)-4метил-2-оксо- 2Н- 1-бензопиран-7-ил -1-пиперидина а|рбо.к€а1мид 8,1 г (0,03 моль) 7-ам,и:но-4метил-3-(2-пиперидиноэтил) - кумарина, растворенного приблизительно в 250 мл хлороформа, размешивают с раствором 4,5 г (0,03 моль пиперидинокарбонилхлорида примерно в 50 мл хлороформа и с перемешиванием кипятят в течение 10 час. После этого раствор сгушают под вакуумом. При охлаждении выкристаллизовывается гидрохлорид (2-п,ипвр.иД|ИНОэт1Ил) -4-ме-11ИЛ-2-о.ксо-2Н-1 бензопиран- 7-ил - Ьииперидинокар-бокса.мида, .который отфильтровывают и еще РНЗ суспендируют в хлороформе. Полученную суспензию сильно встряхивают с 4 н. натриевой шелочью, отделяют хлороформную фазу, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают в качестве остатка частично кристаллическую массу, которая выкристаллизовывается при добавлении небольшого количества спирта. Выход 4,8 г (40% от теоретического), т. пл. 256-260° С.

Вычислено, %: С 69,50; Н 7,86; N 10,75.

С2зНз1МзОз

Найдено, %: С 69,64; Н 7,96; N 10,57.

Аналогично получают:

N- 3- (З-морфолино-2-окснпропил) - 4-метил2-оксо - 2Н-1-|бенз01Пиран - 7-ил -4 - .морфолинкарбоксамид с т. пл. 224-226° С (изопропанол-метилэтилкетон).

Вычислено, %: С 61,26; Н 6,76; N 9,75.

C22H29N306.

Найдено, %: С 61,16; Н 6,59; N 9,53.

(3-пиперидино- 2-оксипропил) 4-метил2-oi(ico-2iH-1 -бел{зоп.иран-7 -П1Ийер/идин;ка,рбоксамид с т. пл. 204-205° С (изопропанол).

Вычислено, %: С 67,45; Н 7,77; N 9,82.

C24H33N304.

Найдено, %: С 67,48; Н 7,99; N 9,50.

При поглощении основания в хлороформе и добавлении соляной кислоты получают бесиветный гидрохлорид с т. шл. 226°С (с разложением) ;

(2-пирролидиноэтил)- 4-метил- 2-оксо2Н- 1-бензопиран-7-ил - 1-пирролидинкарбоксамид с т. пл. 237-238° С (хлороформ).

Вычислено, %: С 68,27; Н 7,37; Xf 11,37.

С21Н2гМзОз

Найдено, %: С 68,20; Н 7,43; N 11,23.

N- 3-(2- пергидроазепиноэтил)-4-.метил-2оксо-2Н- 1-бензопиран-7-ил - 1- пергидроазепинкарбоксамид по.лучен из 9 г (0,03 моль)

7-амино- 4-метил-З- (2-пергидроазепиноэтил)кумарина и 5 г хлорида пергидроазепинокарбонила. Выход продукта составил 4,5 г (25%

от теоретического). Т. пл. 225° С (диметилформамид).

Вычислено, %: С 70,56; Н 8,29; X 9,88.

С25Нз5НзОз.

Найдено, С 70,86; Н 8,19; N 10,01.

N-f (4-метилпиперазин- 1-ил)-этил -3метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран- 7-ил/ - 4-метил1 - пиперазинкарбоксамид получен из 9 г

,(0,03 моль) 7-аьмино-4-метил-3 - 2-(4-мет.ил-1пиперазинил)- этил -кумарина н 5 г хлорида

4-метил-1-пиперазинилкарбонила. Т. пл. 261°С

(диметилформамид).

Вычислено, %: С 64,61; Н 7,78; N 16,38.

С2зНззХ5Оз

Найдено, % С 64,42; Н 7,64; N 16,29.

(2-морфолиноэтил)- 4,8- диметил-2-окСО-2Н-1- бензопиран- 4-морфолинкарбоксамин получен из 8,1 г (0,03 моль) 7-амино4-метил-3-(морфолиноэтил)-кумарина и 4,5 г морфолинокарбонилхлорида. Т. пл. 240- 241° С (этиленхлорид/уксусный эфир). Гидрохлорид - т. пл. 287-288° С (с разложением). Вычислено, %: С 58,50; Н 6,69; М 9,30; С1 7,84.

С22Н29Мз05 НС1

-Найдено, %: С 58,44; Н 6,46; N 9,33;

С1 8,04.

Пример 2. N- {3- (2-пиперидиноэтил)4,8- диметил- 2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил -1пиперидннкарбоксамид, 8,1 г (0,03 моля)

7-амино- 4,8- диметил-3- (2-пиперидиноэтил)кумарина добавляют в 80 мл хлорбензола, размешивают с раствором 4,5 г пиперидинокарбонилхлор.ида в 40 мл хлорбензола и нагревают в течение 8 час приблизительно до

60° С. Осадок, выпадающий при охлаждении, суспендируют в хлороформе и извлекают встряхиванием с 4 н. натриевой щелочью. После отделения водной фазы и вымывания хлороформной фазы последнюю сущат, подвергают хроматографии на .сили-кагеле и элюируют этилацетатом. Получают (2-пипериди ноэтил)-4,8-димет.ил - 2-оксо - 2Н-1-бензэлир,ан - - пиперидинкарбоксамид. Т. пл. 244- 245°С (этиленхлорид/этиладетат). Вычислено, %: С 70,06; Н 8,08; N 10,21.

С24НззКзОз

10,41.

Найдено, %: С 69,65; Н 7,98; N

Аналогично получают:

(2-пирролидиноэтил)- 4,8-диметил-2оксо- 2Н- Ь бензопиран- 1-пирролидинкарбоксамид.

Полученный из 8,7 г (0,3 моль) 7-амина4,8-ди,мет,ил-3- (2-н,и.ррил;иии,ноэтил) - кумарина и 4 г пирролидинокарбонилхлорида продукт кристаллизуется с /а мол. этиленхлорида.

Выход продукта 3,5 г (32% -от теоретического). Т. ;пл. 231-232°С (этилеБхлорид/изопропиловый эфир).

Вычислено, %: С 63,81; Н 7,22; N 9,71.

C22H29N303 /2C2H4Cl2

Найдено, %: С 63,41; Н 7, 9,90.

1- 3- (2- диэтиламиноэтил)-4-метил-2-оксо2Н-1- бензопиран-7-ил - 3,3-диэтилмочевина получен из 8,2 г (0,03 моль} 7 амино-З- (2-д;1этиламиноэтил)-4-метилкумарина и 4 г хлорида диэтил.кар бамоила. Т. пл. 190-191°С (.изопрона,нол).

Вычислено, %: С 67,53; Н, 8,37; N 11.25.

С21Нз,МзОз

Найдено, %: С 67,94; Н 8,25; N 11,43. Гидрохлорид плавится при 223° С. Вычислено, %: С 61,50; Н 7,87; N 10,25; С1 8,65.

С2,Нз,МзОз . НС1

Найдено, %: С 62,45; Н 7,89; N 10.46; С 8,59.

1-{3- -2- (N-циклогексил- N-м тилампно)этил -4,8-диметил-2-ОКСО-2Н-1- бен опиран- 7ил } - 3- циклогексил-3- метилмочевина получен из 10,2 г 7-амипо-4,8-диметил-3- 2-(N-циклогексил-N-метиламино)- этил-кумарина и 5 г циклогек силметил,ка1рбамоилхл-о,р,ида.

Выход продукта 4,8 г (37% от теоретического). Т. пл. 152-153° С (ацетон/уксусный эфир).

Вычислено, %: С 71,91; Н 8,84; N 8,99.

С28Н41ЫзОз

Найдено, %: С 72,21; Н 8,78; N 8,80.

(2- морфолиноэтил)- 4- метил-2-оксо2Н-1-бензопиран- 3,3- диэтилмочевина имеет т. пл. 219-220° С.

Вычислено, %: С 65,09; Н 7,54; N 10,85.

С2,Н29Мз04

Найдено, %: С 65,17; Н 7,36; К 10,76.

1 (2-морфолиноэтил) -4-метил-2- оксо-2Н1 -бензопиран-7-ил -3-трег-бутилмочевина имеет т. пл. 300° С (с разложением).

Вычислено, %: С 65,09; Н 7,54; N 10,85.

С2,Н29Кз04

Найдено, %: С 64,95; Н 7,47; N 10,94. (2- морфолиноэтил)- 4-метил-2-оксо-2Н1-бензопиран - ,3-быс - (2-оксиэтил)-мочевина Имеет т. пл. 187°С (с разложением)Вычислено, %: С 60,13; Н 6,97; N 10,02.

С21Н29НзОб

Найдено, %: С 59,95; Н 6,76; N 9,87.

(2- морфолиноэтил)-4- метил- 2- оксо2Н-1-бензопиран - 7-ил - 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинкарбоксамид имеет т. пл. 210° С (с разложением).

Вычислено, %: С 62,14; Н 7,25; N 12,61.

С2зНз2М405

Найдено, %: С 61,88; Н 7,21; N 12,71.

Пример 3. (2-морфолиноэтил)-4метил-2-оксо-2Н-1- бензопиран-7-ил -1- пиперидинкарбоксамид. 9 г (0,03 глоль) 7-амино-4-метил-3- (4- морфолиноэтил)-кумарина растворяют в 75 мл нитробензола и перемешивают с раствором 4,5 г пиперидинокарбонилхлорида в 75 мл хлорбензола. Затем раствор в течение в час нагревают до 70°С и к концу реакции большую часть смеси растворителей отгоняют под вакуумом. Выпадающий при охлаждении гидрохлорид соединения суспендируют в хлороформе и сильно встряхивают с 4 н. натриевой щелочью. Отделенную органическую фазу сушат, подвергают хроматографии на силика0 ,геле, раствор сгущают .и (добавляют «ебольшое количество спирта. Выход продукта 4,1 г (33% от теоретического). Т. пл. 256° С (с разложением).

Вычислено, %: С 66,14; Н 7,32; N 10,52.

C22H29N3O4

Найдено, %: С 66,18; Н 7,18; N 10,73.

Аналогично получают (2-морфолиноэтил)- 4-метил- 2-оксо- 2Н-1-бензопиран-7-ил 3-циклогексилмочевина с т. пл. 275° С (с разложением).

Вычислено, С 66,80; Н 7,56; N 10,16.

С2зНз1Кз04

Найдено, %: С 66,47; Н 7,62; N 10,04.

(2-морфолиноэтил)- 4,8- диметил-2-окСО-2Н-1- бензопиран- 4-(2-оксиэтил)-1пиперазинкарбоксамид с т. пл. 186-187° С.

Вычислено, %: С 62,86; Н 7,47; N 12,22.

C24H34N4O5

Найдено, %: С 63,39; Н 7,29; N 12,26. Пр им е.р 4. (2-морфоЛ1Иноэтал)-4-метил-2-:о,ксо-2Н - 1-1бен;зопи1раи-7-ил -мочевина. 8,7 г 7-ам1Ино-4 - метил-3-(:2-мор|фол;иноэт|Ил)-кумарина умерен.но .нагревают в избытке карбамоилхлО:р ИД1а приблизительно в течение 4 час до 30-40°С, затем до 40-50°С. Избыто чную часть «арбам илхлорида удаляют поя вакуумом и остаток иерерабатывают аналогично приведенным примерам. Выход продукта 4,4 г (44% от теоретического) Т. пл. выше 300°С (с разложением). Вычислено, %: С 61,62; Н 6,39; N 12,68. С17Н2гМз04 Найдено, %: С 61,57; Н 6,54; N 12,38. Аналогично получают (2-морфолиноЭтил)-4-мет ИЛ - 2-ОКСО-2Н - 1-|бензопиран-7-ил 2-мет,ил-4-.морфолинка|р|бо№самид с т. ил. 256- 257°С (с разложением). Вычислено, %: С 63,59; Н 7,04; N 10,11. С22Н29Нз05 Найдено:, % С 6:3,84; Н 6,73; N 10,12; (2 - морфолияоэтил)-4 - Метил-2-оксо2Н-1-бензолйраН- 7-ил - 3,3 - диивоиропилмоче1вина с т. пл. 215°С (с разложением). Вычислено, %: С 66,48; Н 8,01; N 10,11. С2зНззМз04 Найдено, %: С 66,65; Н 8,00; N 10,48. (2-.морфоли;ноэтил)-4 - метил-2-оксо-2Н 1-бвнзопИра1Н-7 - ил -:3-г/ 7ет бутил-3-(2 - окси этил)-мочевина с т. пл. 175-176°С(с разло жением). Вычислено, %: С 64,01; Н 7,71; N 9,74; CssHssNaOs. Найдено, %: С 64,04; Н 7,78; N 9,51

(2-марфол1Иноэтил)-4 - адетил - 2-оксо2Н-1-бензопира|Н-7-ил -М - Мет1ИЛ-4-морфолинкарбоксамид с т. пл. 114-iU6°C.

Вычислено, %: С 63,59; Н 7,03; N 10,11.

С22Н29МзОо

Найдено, %: С 63,69; Н 7,10; N 10,16.

(2-мор1фолИ оэтил)-4 - м.етил-2 - оксо2Н-1-:бензопиран-7-ил -1 - метил-3,3 - йиэтилмочевина с т. лл. МЗ-;Ы5°С;

(2-мор|фолиноэтил)-4 - фенил-2 - оксо2Н-:1-1ббнзолира1Н-7-ил -4 - морфолинкарбоксаадид -с т. пл. 224-225°С.

Вычислено, %: С 67,31; Н 6,G1; N 9,07.

С2бН29НзО5.

Найдено, %: С 67,,15; Н 6,06; N 9,17.

(2 - мар|фол1ивоэт1ил)-4,6 - диметил-2ОКСО-2Н-1 - бензопиран-7-ил -.1 - парпидроазепинкар5оксам ид с т. лл. 175-176°С;

R4 о

U--N-E2

где и - прямая яли разветвленная алкильная группа с 1-4 атоьмами углерода, ци-кл:огексиль ная црупла или радикалы ./, и Rz вместе с атомом аЗОта, с которым они связаны, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое .может быть прервано еще одНИ.м гетероатОМОМ азота, незамещенным или за1мещенным метильной группой, или гетероатомом кислорода;

- атом водорода или ал кильная группа с 1-3 атОмамИ углерода;

4 и RH - Бадоро|Д1а, прямая или разветвленная алкильна.я группа с I-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная гидроксильной лруппой, циклоалкильная или (2 - 1морфоли.ноэтил)-4,6 - диметил-2оксо-2Н-1-бенэопира1Н - - циклогексил3-(2-окоиэ11ил)-мочевина с т. пл. 198-199°С; (2-морфолиноэтил)-4 - метил-2 - оксо2Н-1-бензолиран - 7-ил -2-метил-1 - азиридин,карбокса 1|ИД с т. :пл. 200°С (с р азложениезд); (2-морфолиноэт;Ил)-4 - мет1ИЛ-2-оксо-2НЬбензоииран - (4-Меток€ифенил)-мочевина с т. пл. 280°С (с разложением); (2 - диизобутиламииоэгил)-4 - мет Ил-2ОКСО-2Н-1 - |бензоп|Ир:ан-7-ил -4 - морфоринкарбоксамид с т. пл. 251°С; (2-1морфоли«оэтил)-4 - метил-2 - оксо2Н-1 -|бензоП|Иран-7-1Ил -4 - морфолипкарбокса.мид с т. пл. 270-271°С (с разложением). Вычислено, %: С 62,82; Н 6,78; N 10,47, C2 H27N3Os Найдено, %: -С 63,16 Н 6,83; iN 10,42. ГидрО:Хлори1д (плавится при 291-294°С (с разложением). Вычислено, %f: С 57,65; Н 6,45; N 9,60; С1 8,11. C2iH27N305 - НС1 Найдено, %: С 57,85; Н 6,34; N 9,71; С1 8,00. (2-диизобутиламиноэтил)-4,6 - диметил2-ОКСО-2Н - 1-1бензолираи-7-ил -3 - изопропилмочевина с т. лл. 189-190°С. Вычислено, %:; С 69,89; Н 9,:15; N 9,78. С25Нз9НзОз Найдено, %: С 70,35; Н 9,00; N 9,45. Предмет изобретения 1. Способ получения производных кумарина формулы (I)

арильная прулпа, незамещениая али замещенная алкильной или алкоксигруппой с 1-2 атомами углерода, или радикалы R и Rs вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют is-7-члвнное) гетероциклическое кольцо, незамещенное или замещенное алкильной или алкОКсигруппой с 1-3 атомами углерода;

0 - метйл ИЛИ фенил;

Z - атОМ водорода или метил, -находящийся в положении 6 или 8;

и - этиленовая ил-и пропиленовая группа, незамещенная «ли замещенная гидрокоильной группой, или их солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

г о

H--N-f 0

k

где RZ, Кз, Re, W и Z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

Hal - 4

BS

10

где 4 и Rs имеют указ.анные значения, и выделяют целевой продукт или перевоJ5 дят его в соль обычными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят лри нагревании.

20 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в полярном растворителе.