СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО- 5-НИТРОТИАЗОЛА Советский патент 1972 года по МПК C07D417/12 

Предлагается способ получения новых соединений, которые могут найти н ирокое применение в фармацевтической иромышлеиности и обладают лучшими свойствами по сравнению с соедииеннями нодобного действия.

Известно, что производные имидазолидина могут быть получены из К ,Ы-дпзамеще1 Ных этил енди аминов.

Предлагается способ получения производных 2-амино-5-нитротиазола общей формулы

t

R,

N ( (l)

.

N-4

B,

R.

атом водорода или низшая алкильпая группа с числом атомов углерода 1-3;

атом водорода или метильная группа;низшая алкильная группа с числом

а также их солей с неорганическими или оргаиическими кислотами.

Способ состоит в том, что замеи).енный

обще фор2-метилеиамино-5-нптротиазолмулы

//

хКз

(2)

R«

S

10

где Ro и могут быть одннаковыми или различными и означают атомы галогена или раднкал S-R7, где R - алкильная, аралкильная или алкенильная грунпы, ирнчем радикалы Rs и Re также могут вместе образовывать бисмеркаптоакиленовую группу, алкиленовый радикал в которой содержит 1,2 или 3 атома углерода, подвергают взаимодействию

с диамином общей формулы

R,

,в.

(снЛ . где Ri, Ra, R4 и n имеют приведенные значения, в случае необходимости в присутствии окиси тяжелого металла, образующего с мерка птанами труднорастворимые комплексы, например в присутствии окиси свинца (РЬО). Реакция обменного разложения проходит при комнатной или повышенной температуре, целесообразно проводить ее в присутствии органического растворителя, но можно п без него. В качестве растворителей прпмепимы, например, содержащие воду или свободные от воды алифатические спирты или кетоны. Соединения общей формулы 2, где один из радикалов или оба радикала Rs и Re означают атомы галогепа, разлагают предпочтительно в свободном от воды эфире, например в диоксане. Требуемая для реакции температура зависит от реактивности исходных соединений и равняется предпочтительно 10- 100°С. Добавлепие окисей тяжелых металлов, например окиси свинца, выгодно тогда, когда в Подвергаемых реакции обменного разложения соединениях формулы 2 радикалы Rs и/или Re являются радикалами труднолетучих меркаптанов. Соединения формулы 1 могут быть известным образом переведены в их аддитивные соли кислоты с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот можно применять например, соляиую, бромистоводородную, серную и уксусную кислоты. Пример 1. 2-(1-Метил-2-имидазолидинилиден) амино -5-нитротиазол. 10 г (0,04 моль) 2-(бисметилмеркаптометилен)амино -5-нитротиазола взмучивают в 300 М.Л этанола, добавляют 3 г (0,04 моль) N-метилэтилендиамина и нагревают под флегмой в течение 10 мин.. При выделении меркаптана все переходит в раствор. После стояния в течение 5 час при комнатной температуре и охлаждения отсасывают осевщие кристаллы, промывают небольшим количеством этанола и высушивают при 40°С. Однако достаточно также исходную смесь размешивать при комнатной температуре в течепие 10 час и обрабатывать таким же образом. Выход продукта 9 г (99% от теоретического), т. пл. 204-206°С (разложение). Пример 2. 2-(1-Метил-2-имидазолидинилиден) амино -5-нитротиазол. 9,9 г (0,04 моль) 2-(1,3-дитиациклопентилиден-2) амино -5-нитротиазола и 13,5 г окиси свинца (РЬО) взмучивают в 500 мл эталона, добавляют 3 г (0,04 моль) N-метилэтилендиамина и, размешивая, нагревают под флегмой в течение 3 час. Горячий реакционный раствор отсасывают от комплекса свинца и сгущают до половины его объема. Дальнейшую обработку проводят, как в нримере 1. Выход продукта 6,3 г (61,5% от теоретического), т. пл. 204-206°С (разложение). 50 мл диоксана (абсолютного) и вканывак/т, размешивая, при 20°С 1,5 г (0,02 моль) N-метилэтилендиамина. Наблюдается слабое нагревание приблизительно до 40°С. Смесь размешивают еще в течение 2 час при 20°С и оставляют стоять в течение нескольких часов. Осевшие кристаллы отсасывают и нерекристаллизовывают один раз из эфира уксусной кислоты. Выход продукта 0,4 г (17,6% от теоретического), т. пл. 204-206°С (разлож.еиие). Пример 4. 2-(1-Метил-2-имидазолидиннлиден) амино1-6-нитротиазол. В взвесь из 10 г (0,04 моль) 2-(бнсметилмеркаптометилеп) амипо -5-нитротиазола вводят, размешивая, при 20°С хлор. Получают раствор, в который еще около 0,5 час вводят хлор, кипятят с обратным холодильником, сгущают .почти досуха в вакууме и добавляют 50 мл абсолютного эфира. Образующийся побочный продукт - 2-(хлорметилмеркаптометилен) амино -5-нитротиазол вынадает в виде раснлывающейся массы, которую отсасывают. В фильтрат, содержащий 2-(дихлормет -1лен)амино -5-нитротиазол в растворе, вкапывают при размещивании и охлаждении льдом раствор 9 г (0,12 моль) N-мeтилэтилeндиaм; на в эфире. Осаждается коричнево-желтая мазеобразная масса, которую отсасывают. Продукт растворяют в воде и добавляют концентрированный аммиак до щелочной реакции. После отсасывания и промывания водой сырой нродукт высущивают при 40°С и перекристаллизовывают из эфира уксусной кислоты. Выход продукта 0,75 г (12% от теоретического), т. пл. 204-206°С. Пример 5. 2-1(1-Этил-2-имидазолидинилиден) амино -5-нитротиазол. Пренарат получают, как онисано в примере 1, применяя N-этилэтилендиамин, выхоп, 65% от теоретического, т. пл. 174-175°С (разложение). Пример 6. 2-(1,4-Диметил-2-имидазолидинилидеп) амиио -5-нитротиазол. Препарат получают, как в П;ример1е 1, приМШяя 2-1мет1ИламИ1Н|аиз1ацрОН Илам.И1Н, выход 57% ют теоретического, т. пл. 200°С (разложение) . Пример 7. 2-(1,3-Диметил-2-имидазолиД1П|П|И|Л|И|Де«) aiMHiHio - 5 -.нитроти а з ол. Пренарат получают аиалопинио примеру 1, 1нр:и,меи1яя N,N-дИlMeт.илэти,ЛlвпдlИ., т. нл. 114-116°С, выход 57% от теоретического. Пр име|р 8. 2-{(1-н-проп1ИЛ-2-И1МИдазол1Идит |ИЛ1Иде1Н) aMiHiHioJ-B-iHMTipOiiH азол. Пренарат получают, .как в пр-имере 1, прлмвняя Ы-м-иропилэтилеидиамий, т. пл. 149- 150°С, выход 67% от тааретимеского. П рИ м е р 9. 2-(1,3,4-Тримет1Ил-2-ИМ,идазолидинрил ндан) а ми)но -5-1Н1ИТ1р1ОТ|и,азол.

1,2-диметилалШНОПропана В 30 мл пропанюла. При этом все переходит в раствор. Кипечение продолжают еще В течение 0,5 час, раствор охлаждают и отсасывают ,выпа1ВШ:ие кр.исталль. Сьцрой проду,кт перекрксталлизо.вывают «з н-пропанола. Выход продукта 4,5 г (59% от Toopc-iiiwccicoroj, т. пл. 124-126°С.

Пример 10. 2-(1-М:ет11лгексагидро-2-пи1ри.М1ИД|1,И1111;|,иде1|)ам1И.1ю -5- 1ИТ|ротиазол.

ril)eiiajpaT получарот ашалог. примеру 1, П РИМ 611 я я 3 - м ети л а Мин ро л а мин i, выход 80% от теоретического, т. пл. 194С.

Пример 11. 2-(1-Метил-2-имидазолидинилидеи) ам11ио -5-иитротиазол-гидрохлорид.

1,2 г (0,0053 моль) 2-(1-метил-2-им11дазолидипилидеп) ами1го -5-нитротиазола растворяют в 60 мл метилепхлорида и при охлаждении льдом и размешивании в раствор вводят сухой хлористый водород. По истечении короткого промежутка времепи выделяются бесцветпые кристаллы, которые скоро опять переходят в раствор. Слабо-желтоватый раствор при 20°С сгущают в вакууме и отсасывают выпавщие кристаллы. Сырой продукт промывают теплым метилепхлоридом.

Получают 0,7 г продукта (50% от теоретического), т. пл. от 212°С (разложеиие), приблизительпо при 220°С - коричневая плавка.

Пример 12. 2-(1,5-Диметил-2-имидазолидипилидеи) амино-5-нитротиазол.

Препарат получают аналогично примеру 1, применяя 2-метиламино-н-пропиламин. Выход продукта 50% от теоретического, т. пл. 201-202°С (разложение).

Пред м е т и з о б р е т е н и я

1. Снособ получепия производных 2-амиио5-нитротиазола обндей формулы

R,

/Н2

// N /N

//

(CHjn

. - I

jN RS

R,

где Ri - атом водорода или алкильная rpyiiпа с 1-3 атомами углерода;

R,и Rs - атом водорода или метильная группа;R.) - алкильная группа с 1-3 атомами

углерода; п - О или 1,

или их солей, отличающийся тем, что замеН1ен 1ый 2-метиленамино-5-нитротиазол общей

формулы

/г /RU

С

OoN

15

где RS и RB могут быть одинаковыми или различными и означают атом галогеиа или радикал формулы -S-Ry, в которой R -алкильная, аралкильпая или алкенильиая групна, или RS и RB вместе образуют бнсмеркаптоалкилеповую группу, алкилеповый радикал в которой содержит 1,2 или 3 атома углерода, подвергают взаимодействию с диамнном общей формулы

R.

HN-х-п

где RI, RS, RS, R4 и п имеют указанные значения,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известиыми приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде органического растворителя при комнатной или новышенной температуре.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии окиси тяжелого металла.