Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе производных гидразиндитиокарбонатов общей формулы CHs-C N-WH-CS-NH А N I СНз-С N-NH-CS-SKs где RI и R2 одинаковые или различные и каждый из них представляет собой алкил, арил или аралкил, циклоалкил, содержащий от 5 до 8 углеродных атомов, или циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная часть содержит от 5 до 8 углеродных атомов и алкильная часть содержит от 1 до 4 углеродных атомов, или RI представляет собой алканоильную группу и Ra имеет указанное выше обозначение, или RI и Ra вместе с присоединенным к ним атомом азота образуют насыщенную или неполно насыщенную гетероциклическую группу с числом членов от трех до восьми, которая может быть замещена по меньшей мере одной алкилгруппой и которая может содержать по меньшей мере один добавочный гетероатом, - кислород, азот или серу, причем один из углеродных атомов в гетероциклической группе может быть соединен с атомом карбонильного кислорода; RS - алкилгруппа, содержащая не более 4 углеродных атомов, которая может быть замеuieHa по меньшей мере одной алкоксягруппой, содержащей от 1 до углеродных атомов: А - двухвалентная полиметнленовая группа, содержащая от 2 до 4 углеродных атомов; которая может быть замещена по меньшей мере одним алкилом. Указанные соедннения представляют интерес в качестве физиологически активных соединений. Известен способ получения соединеюш общей формулы HOgS (СНг),-NH-NHR(II) где R Н, CONH.., CSNHj, NH., Способ состоит в том, чтс сульфон формулы 0(CH2),SO, подвергают взаимодействию с гидразингидратом или с производным гидразина NH2NHR, где R имеет указанное в формуле II значение, в водной среде при охлаждении. Однако в литературе нет сведений о способе получения соединений формулы I. Описывают способ получения соединений общей формулы I, заключающийся в том, что бутан-2,3-дион подвергают ступенчатой конденсации с одним эквивалентом тиосемикарбагида общей формулы N - А - NH - CS - NH - iNH, где Rb R2 и A имеют указанное в формуле I значение, и с одннм эквивалентом алкил- или алкоксиалкилгидразиндитиокарбоната формулыRaSCSNHNHz где Rs имеет указанное в формуле 1 значение, ri среде органического растворителя, например диметилформамида, при температуре О- 70°С с последующим выделением целевого продукта известным способом. Пример 1. Раствор метилгидразиндитиокарбоната (24,5 г) в теплом метаноле (300 мл) добавляют к раствору монохлоргидрата 2- 4- (2-диэтилами1юэтил)-тиосемикарбазон -бутан-3-она (59 г) в теплом метаноле (300 мл). Смесь оставляют стоять в течение 24 час при окружающей температуре, затем ее выливают в избыточное количество водного раствора углекислого натрия и размешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученный таким образом осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат над силикагелем при разрежении и перекристаллизовывают из смеси бензола к петролейного эфира (1:2) при 60-80°С, в результате чего получают чистый метил-2- { 1,2-диметил-2 - 4- (2-диэтиламиноэтил)- тиосемикарбазон -этилиден ) -гидразиндитиокарбонат (60,0 г), т. п. 177°С (с разложением). Поступая аналогично, но используя соответствующие гидразиидитиокарбонаты и соответствующие тиосемикарбазоны получают следующие соединения: этил-2( 1,2-диметил-2- (4- (2-диэтиламиноэтил)-тиосемикарбазон -этилиден ) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 162-163°С (с разложением) ; пропил-2 ,2-диметил-2- 4- (2-диэтиламиноэтил)-тиосемикарбазон - этилиден) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 164 - (с разложением) ; изопропил-2- { 1,2-диметил-2-{4- (2-диэтиламиноэтил) -тиосемикарбазон -этилиден } -гидразин-дитиокарбонат, т. пл. 182-184°С (с разложением); бутил-2- { 1,2-диметил-2- 4- (2-диэтиламиноэтил)-тиосемикарбазон -этилиден 1 -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 158-160°С (с разложением); изобутил-2- I 1,2-.диметил-2- {4- (2-диэтиламиноэтил) -тиосемикарбазон -этилиден} -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 171°С (с разложением); вгор-бутил-2- { 1,2-диметил-2- {4- (2-диэтиламиноэтил) -тиосемикарбазон -этилиден) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 174-175°С (с разложением); метил-2- (1,2-диметил-2- 4- (2-диметиламиноэтил) -тиосемикарбазон -этилиден) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 192-194-°С (с разложением) ; этил-2-I 1,2-диметил-2- (2-диметиламиноэтил) -тиосемикарбазон -этилиден | -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 169-170°С; метил-2- { 1,2-диметил - 2 - |4 - (2 - пиперидинэтил) -тиосемикарбазон -этилиден i -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 195-197°С (с разложением) ; этил-2- i 1,2-диметил-2- 4- 2-пиперидинэтил)-тиосемикарбазон -этилиден -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 185-187°С (с разложением); метил-2-i 1.2-лиметил-2- 14- (Я-диэти.пяминопропил; -тиосемикароазон -этилиден j -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 166-167°С (с разложением) ; этил-2- I 1,2-диметил-2- (4- (3-диэтиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 160-16ГС (с разложением) ; этил-2-{ 1,2-диметил-2-{4- (3-дипропиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден } -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 166°С (с разложением) ; этил-2- 1,2-диметил-2- 4- (3-диизопропиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден 1 гидразиндитиокарбоиат, т. пл. 165-Шб С (с разложением); метил-2- { 1,2-диметил-2- 4- (З-М-бутил-Кметиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден- { -гидразиндитиокарбонат, т. нл. 162- 164°С (с разложением); этил-2-; 1,2-диметил-2-{4- (3-1 -бутил-К-меиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 158-160°С (с разложением); метил-2-( 1,2-диметил-2- (4- (3-N-мeтил-N-циклопентиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден}-гидразиндитиокарбазон, т. пл. 161 - 163°С (с разложением); этил-2- ( 1,2-диметил-2- 4- (3- N -метил- N -циклопентиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден)-гидразиндитиокарбонат, т. пл. 158-159°С (с разложением); этил-2- I 1,2-диметил-2- 4- (З-М-циклогексил-К-метиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден 1-гидразиндитиокарбонат, т. пл. 154- 155°С (с разложением); этил-2- { 1,2-диметил-2- |4- (З-Ы-метиланиинпропил) -тиосемикарбазон -этилиден } -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 178-180°С с разложением); метил-2- i 1,2-диметил-2- (4- (З-М-метил-Н-бензиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден )-гидразиндитиокарбонат, т. пл. 160- 162°С (с разложением); этил-2-11,2-диметил-2- (4- (З-Н-метил-М-бениламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден-гидразиндитиокарбонат, т. пл. 148-151°С; этил-2-{ 1,2-диметил-2- 4- (З-пирролидин-1-илпропил) -тиосемикарбазон -этилиден} -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 153-154°С (с разожением) ; илуснисм , метил-2- 1 1,2-диметил-2- 4- (3-пиперидинпропил) -тиосемикарбазон -этилиден ) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 167-169°С (с разлоением) ;
этнл-2- i 1,2-;и1метил-2- 4- (З-пиперпдннпропил) -тиосемикарбазои -этилиден | -гидразиндитиокарбопат, т. пл. 159-IGO C (с разложением);
этил-2-i 1,2-диметил-2- 4- (3,2-метилпиперидинпропил) -тиосемикарбазон -этилнден } -гидразиндитиокарбопат, т. пл. 152-153°С (с разложением); .
метил-2- i 1,2:Д11метил-2- {4- (3,4-метилпиперидинпропнл I -тиосемикарбазон -этилиден / гидразиидитиокарбопат, т. пл. 164-165°С (с разложением);
зтил-2- 1,2-д11метил-2- 4- (3,4-метилпиперидиниропил) -тиосемикарбазон -этилиден}-гидразиндитиокарбонат, т. пл. 158-159°С (с разложением);
этил-2- { 1,2-диметил-2- |4- (3,4-зтилниперидинпропил) -тиосемикарбазон -этилиден) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 159-160°С (с разложением);
этил-2- I 1,2-диметил-2- 4- (3-гексаметилеиимипонронил) -тиосемикарбазон -этилиден { -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 154-155°С (с разложением);
этил-2- 1 1,2-диметил-2- {4- (3-гептаметилениминопронил) -тиосемикарбаэоп -этилиден I -гидразипдитиокарбонат, т. пл. 159-160°С (с разлол-сением);
метил-2- I 1,2-диметил-2- 4- (3,4-метилпиперазин-1-илпроиил) -тмосемикарбазон -этилидеп I -гидразмндитпокарбопат, т. ил. 160161°С (с разложением);
этил-2- j 1,2-диметпл-2- 4- (3,4-.метилиииеразин-Г-илпроиил) -тиосемикарбазои -этилидеи } -гидразипдитиокарбоиат т. пл. 56 157°С (с разложеиием);
этил-2- I 1,2-диметил-2- 4- (2-метил-З-иииеридиинропил) -тиосемикарбазон -этилиден ;-гидразиидитиока)боиат, т. пл. 173-174°С;
этил-2- i 1,2-диметил-2- 4- (3-ииперидинбутил) -тиосемикарбазои -этилиден i -гидразиидитиокарбопат, т. ил. 150-152°С;
этил-2- :1,2-диметил-2- 4- (4-иирролидии-Г -илбутил) -тиосслги чарбазои -этилидеп ; -гидразиидитиокарбопйт, т. ил. 148 - (с разложением) ;
этил-2- i 1,2-димет 1л-2- 4- (3,2-оксопирролидин-Г-илироиил) -тиосемикарбазон -этилидеи ) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 189°С (с разложением);
2-ЭТОКСИЭТИЛ-2- ,2-диметил-2- 4- (3-пиперидинпропил) -тиосемикарбазон -этилиден -гидразиндитиокарбоиат, т. пл. 134-136°С.
Моиохлоргидрат 2- 4- (2-диэтиламиноэтил) -тиосемикарбазон -бутаи-3-она, употребляемый в качестве исходного соедпиеиия для получения метил-2- 1,2-диметил-2- 4-(2-диэтиламиноэтил) -тиосемикарбазон -этилиден)-гидразиндитиокарбоната, упомянутого выше, получают следующим обрагом.
Раствор 4- (2-диэтиламиноэтил) -тиосемикарбазида (34,95 г) в пагретом этаноле (180 мл), содержащем концентрированную хлористоводородную кислоту (15,72 мл), добавляют
к раствору .;,о-д; ,41.2Ь i в зтаполе (180 .ил). После охлаждешя смесь оставляют стоять ирп окруж гюш,е11 температуре ; течение 45 мин, затем растЕорите; Ь удаляют при разрежении. Остаток с 1иат перегонкой азеотропной смеси с бе153олом и перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают чистый 1 оиохлоргидрат (2-даэтиламииоэтил) -i иосем -карбазон( -бутан-3-она (43,2 г), т. пл. (с р::зл(,);
Аналогичио, но за::еия;; 4- (2-диэт11ламиноэтпл) -тиосемикарбазид соответствуюпиьми тиосемикарбазидами, лол -1ают след}ющие тиосемикарбазоны. которые используют в качестве исходных соедипеи) для получения указанных выше соедпмеии;: формулы I:
хлоргпдрат 2- 4- (З-днэтила пиюэтил) -тиосемикарбазон -бутаи-З-она. т. пл. 181 - 182°С (с разложением);
хлоргидрат (2-п;шер1Ьг,нэтил)-тиосемикарбазон -бутан-3-c-ui. т, лл. (с разложением);
2- 4- (3-диэти,1ам1:ксппопил) -тиосемнкарбазон -бутан-3-ои, масло;
2- 4- (3-дипроп 1;:мг.нопроиил) -тиосемикарбазои -бутан-3-oi}. масло;
2- 4- (3-дппзогфс1;1 ламинопроиил) -тиосемикарбазон -бутап-3-он. масло;
2- 4- (3- N -бут1 Л- N -метиламин.онропил)-тиосемикарбазон -бутан-3-оН; т. пл. 37-40°С;
2- 4- (3-Х-мет1 л- N -циклоиеитиламипопроиил) -тиосемикарба о-; С Т;;ч-3-он. т. пл. 73--75°С;
2- 4- (3-Х-мет1;;:-Х-и -Клс;1е Т лами1ЮПропил) -тиосемикарбазон -6% ТоИ-З-оп. т. пл. 74тг о/.
/ о Vv,
2- (3-л-метп,-и:--ь,;-:11ропилi -тис семпкарбазои -бутаи-3-Oh. масло;
2- 4- (3-N-метил-N-бекзиламииоиропил )-тпосемикарбазои -бутаи-3-он, т. ил. 96-98°С; 2 - 4 - (З-пирро.-идии-Г-илпропил) - тиосемикарбазоп -бутап-3-ок, т. пл. 66-67°С;
хлоргидрат (З-пиперидиппроиил) -тиосемикарбазои -6 T::;:- -:.;ia, т. ил. lfs7-169°C; 2- 4- (3,2-мет15Л1 : перидиипроиил) -тиосемикарбазон -бутап-3-ом. масло;
2- 4- (3,4-мет:,лпь;перидиниропил) -тиосемикарбазон -бутаи.-З-он, т. пл. 68-69°С, т. пл. хлоргидрата 155-156°С;
(3-,4-этилпиперпдинироиил) - тиосемикарбазоп -бутаи-З-оп. масло;
2- 4- (3-гексамет};леч5;ми 1опропил) -тиосемикарбазои -бутап-3-ои., масло;
2- 4- (3-гептаметилеилминоироиил) -тпосемикарбазои -бутаи-5-С- мгк.кт;
2- 4- (3,-4-мет; -1П П1Ср; ЗИ 1-Г-илпропил)-тиосемикарбазон -6 -TPH-3-oi;, т. пл. 60-63С, т. ил. дихлоргидрата 75- 77°С:
2- 4- (2-метил-3-п шерид1шпропил) -тиосемикарбазои -бутап-3-гн. масло;
2- 4- (3-иииер 1ди: бутил) -тиосемикарбазои -бутап-3-он, Л1асло;
2- (4- (4-пирролндин--илбут:.л) -тиосемикарбазон -бутаи-3-он. масло; 2-{4- (3,2- оксспигролкдин-Г - илпропил)
-тиосемикарбазон -бутан-3-он, т. пл. 136- 138°С.
Пример 2. Раствор 4-(2-диэтиламиноэтил) -тиосемикарбазида (2,0 с;), приготовленного способом, описанным в примере 1, в пагретом метаполе (10 лл) добавляют к раствору метил-2- (1,2-диметил-2-оксоэтилиден) -гидразиндитиокарбоната (2,0 г) в нагретом метаноле (30 мл) и ледяной уксусной кислоте (2 мл). Смесь нагревают в течение 5 мин в паровой бане, затем ее охлаждают до температуры окружающей среды и оставляют стоять на 24 час. Потом добавляют лед и избыточное количество 2N раствора гидроокиси натрия, раствор осветляют путем фильтрования через микропористый материал «Хайфло, фильтрат нейтрализуют добавлением ледяной уксусной кислоты и увеличивают рН до величины 9-10 добавлением водного раствора углекислого натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под разрежением над силикагелем. После кристаллизации сначала иг- метанола, а потом из бензола получают метил-2{1,2-диметил-2- (2-диэтиламиноэтил) -тиосемпкарбазон -этилиден -гидразиндитиокарбонат (0,79 г), т. пл. 77°С (с разложением), который оказывается одинаковым по точке плавления, точке плавления испытуемого соединения в смеси с чистым соединением и элементарному анализу с соединением, полученным в примере 1.
Поступая аналогично, но заменяя указанный выше тиосемикарбазид соответствующими тиосемикарбазидами и гидразиндитиокарбонат соответствующими гидразиндитиокарбонатами, получают следующие соединения:
этил - 2 { 1,2-диметил-2- {4- (З-К-ацетил-М-изопропиламинопропил} - тиосемикарбазон -этилпден } -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 15,9-16,2°С;
метил-2- ( 1,2-диметил-2- |4- (З-Ы-циклогексил-М-метиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден 1-гидразиндитиокарбонат, т. пл. 16,8-17,0°С;
метил-2-{ 1,2--диметил-2- 4- (3,2-метилпиперидинпропил) -тиосемикарбазон -этилиден }-гидразиндитиокарбонат, т. пл. 15,7-15,8°С (с разложением);
метил-2- { 1,2-диметил-2- 4- (3,4-этилпиперидинпропил) -тиосемикарбазон -этилиден}-гидразиндитиокарбонат, т. пл. 16,8-17,0°С (с разложением);
метил-2-{ 1,2-диметил-2- 4- (3,4-изопропилпиперидинпропил) -тносемикарбазон -этилиден } -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 16,3 - 16,4°С (с разложением);
метил-2 { 1,2-диметил-2- 4- (3-гексаметилениминопропил) -тиосемикарбазон -этилиден ) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 158 - 160°С (с разложением);
метил-2- ( 1,2-диметил-2- 4- (3-морфолинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден ) -гидразиндитиокарбонат, т. пл. 190-192°С (с разложением);
этил-2-1 1,2-диметил-2- 4- (2-диэтиламиноэтил) -тиосемикарбазон -этилиден) -гидразиндитиокарбонат;
метил-2- { 1,2-диметил-2- 4- (3-диэтиламинопропил) -тиосемикарбазэн -этилидеи -гидразиндитиокарбонат;
метил-2- 1,2-диметил-2- 4- (З-М-метил-Н-циклопентиламинопропил) -тиосемикарбазон -этилиден I -гидразиндитиокарбонат; этил-2- 1,2-диметил-2- 4- (3-N-циклогексил -N- метиламинопронил) -тиосемикарбазон этилиден } -гидразиндитиокарбонат;
этил-2-11,2-диметил-2- 4- (3-пирролидин-Г-илпроиил) -тиосемикарбазон -этилиден} -гидразиндитиокарбонат;
метил-2- 1,2-диметил-2-(4- (3-пиперидинпропил) -тиосемикарбазон -этилиден i -гидразиндитиокарбонат;
метил-2- 1,2-диметил-2-{4- (3,4-метилпиперидиниропил) -тиосемикарбазон -этилиден )-гидразиндитиокарбонат;
этил-2-j 1,2-диметил-2-|4- (3,4-этилпиперидинпропил) -тиосемикарбазон -этилиден | -гидразиндитиокарбонат;
этил-2- I 1,2-диметил-2- (4- (3-гексаметилепиминопропил) -тиосемикарбазон - зтилиден |-гидразиндитиокарбонат;
метил-2-{ 1,2-диметпл-2- 4- (3,4-метилпиперазин-1 -илпропил) -тиосемикарбазон -этилиден}-гидразиндитиокарбонат.
В приведенном выше списке последние десять соединений оказываются идентичными с соответствующими соединениями, полученными в примере 1, по точке плавления, по точке плавления соединения в смеси с чистым соединением и по элементарному анализу.
М.етил-2- (1,2-диметил-2-оксоэтилиден) -гидразиндитиокарбонат, который используют в качестве исходного соединения для получения соединений формулы 1, в которых Rs представляет собой метил, получают следующим образом.
Раствор метилгидразиндитиокарбоната (13,0 г) в нагретом метаноле (50 мл) добавляют к раствору бутан-2,3-диона (22,9 г) в метаноле (50 мл), затем после охлаждения смесь оставляют стоять в течение 2 час при температуре окружающей среды. Отделившееся желтое твердое вещество собирают путем фильтрования и промывают в метаноле. Фильтрат разбавляют равным объемом воды, чтобы получить второй осадок, два осадка смешивают вместе и сущат над силикагелем под разрежением, в результате чего получают чистый метил-2 - (1,2-диметил-2-оксоэтилиден) - гидразиндитиокарбонат (9,65 г), т. пл. 151-153°С. Этил-2- (1,2-диметил-2-оксоэтилиден) -гидразиндитиокарбонат, использованный в качестве исходного соединения для описанного выше получения соединений формулы I, в коорых Кз представляет собой этил, получают следующим образом.
Раствор этилгидразипд пиокарбоната (26,6
) в метаноле (90 мл) добавляют по каплям
размешиваемому раствору бутан-2,3-диона
(42,85 мл) в метаноле (60 мл}, поддерживая температуру на уровне комнатной. После завершения добавлення смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, затем ее охлаждают в ванне со льдом. Отде.лившиеся бледножелтые кристаллы собирают фильтрованием. Фильтрат концентрир ют под разрежением и охлаждают в ледяной ванне с тем, чтобы получить второй осадок. Два осадка смешивают и сушат при разрежении над силикагелем, в результате чего получают чистый этил-2- {1,2-диметил-2-оксоэтилиден) -гидразиндитиокарбонат (28,2 г), т. пл. 100-101°С.
Предмет изобретения
Способ получения производных гидразиндитиокарбонатов общей формулы
.Ri
СНз-C N-NH-CS-NH-A N С
СНз-С М-NH-CS-SRs
где Ri и R2 - одинаковые или различные и каждый из них представляет собой алкил, ,арил или аралкил, циклоалкил, содержащий от 5 до 8 углеродных атомов, или циклоалкилллкильную группу, в которой циклоалкильная часть содержит от 5 до 8 углеродных атомов и алкильная часть содержит от 1 до 4 углеродных атомов, или RJ представляет собою алканоильную группу и Ra имеет указанное выше обозначение, или Ri и Rz вместе с присоединенным к ним атомом азота образуют насы10
ш,енную или неполно насыщенную гетероциклическую группу с числом членов от трех до восьми, которая может быть замешена по меньшей мере одной алкнлгруппоп и которая может содержать по меньшей мере один добавочный гетероатом - кислород, азот или серу, причем один из углеродных атомов в гетероциклической группе может быть соединен с атомом карбонильного кислорода;
Нз - алкил, содержащий не более 4 углеродных атомов, который может быть замещен по меньшей мере одной алкоксигруппой, содержащей от I 1ДО 4 углеродных атомов;
А - двухвалентная полиметиленовая группа, содержащая от 2 до 4 углеродных атомов, которая может быть замещена ио меньшей мере одним алкилом, отличающийся тем, что бутан-2,3-дион подвергают ступенчатой конденсации с одним эквивалентом тносемикарбазида общей формулы:
RI Кг
N-А-NH-CS-NH-NHs
где RI, Ra и А имеют указанные выше обозначения, и с одним эквивалентом алкил- или алкоксиалкилгидразиндитиокарбюната общей формулы:
RsS-CS-NH-NHj
где Rs имеет указанное выше обозначение, в среде органического растворителя, например диметилформамида, при температуре О-70°С 35 с последующим выделением целевого продукта известным способом.
