Способ получения производных 3,4-дигидро-2н-пиран-2,4-диона Советский патент 1976 года по МПК C07D309/22 A61K31/351 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-диона формулы

О

ЛН-О-Е,

2Ш

Эти соединения обладают биологически активными свойствами, улучшенными по сравнению с ближайшими аналогами.

Способ основан на известном в органической химии способе получения кетооксима или его производных взаимодействием кетонов с гидроксиламином или его производными.

Предлагаемый способ заключается в том, что соединения формулы

где X - атом водорода или галогена,

RI - алкил с 6 или меньше углеродными атомами,

Ra - алкил с 1-20 углеродными атомами, или галоидалкил с 6 или меньше углеродными атомами, или фенил, незамеш,енный или замещенный атомом галогена или нитрогруппой, бензил, или феноксиметильная группа, или 2-фенилвинильная группа,

Ra - атом водорода или алкил с 1-10 углеродными атомами, или алкенил с 6 или меньше углеродными атомами, или алкинил с 6 или меньше углеродными атомами, или бензил, при условии что R; И R2 не представляют собой одновременно метил.

10

(П)

15

где X, RI и R2 имеют указанные значения, 20 подвергают взаимодействию с соединением формулы

(III)

NH.ORs

где Ra имеет указанные значения, 25 в среде инертного растворителя и выделяют целевой продукт известными приемами. В качестве инертного растворителя используют ацетон, диэтиловый эфир, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, бензол, диметилформамид, хлороформ, ацетонитрил, дихлорэтан, дихлорметан, этилацетат, диоксан, толуол, ксилол или диметилсульфоксид, предпочтительны метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетонитрил, диметилформамид, диоксан, диэтиловый эфир или хлороформ. Температура реакции находится в интернале между -10°С и точкой кипения применяемого растворителя, предпочтительно в пределах между 10 и 30°С; продолжительность реакции составляет от 0,5 ч до нескольких часов. Реакцию в случае необходимости проводят в присутствии катализатора, например толуолсульфокислоты, газообразного хлористого водорода или кислот Льюиса, таких как трехфтористый бор или хлористый алюминий. По окончании реакции растворитель, если это необходимо, заменяют другим и после этого реакционную смесь экстрагируют щелочным раствором, после чего щелочной слой подкисляют соляной кислотой; при этом выделяется сырой продукт, который извлекают из реакционной смеси путем экстракции или фильтрования. Кристаллический сырой продукт можно очищать перекристаллизацией, масло - дистилляцией или колоночной хроматографией. Химическая структура полученного очищенного соединения идентифицирована при помощи данных элементного анализа, спектров ядерного магнитного резонанса и спектра поглощения в инфракрасной области. Пример 1. Получение - (N-аллилоксиамино) - пропилиден - 6-метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-диона. 1,8 г (0,01 моля) 4-окси-6-метил-3-пропионил-от-пирона растворяют в 10 мл этанола и к полученному раствору прибавляют 0,8 г (0,011 моля) аллилоксиамина. Потом смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем 30 мин при 70-80°С, после чего этаНОЛ отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе. Полученный хлороформенный раствор экстрагируют двумя порциями раствора едкого натра 5%-ной концентрации в количестве 7-8 мм и образовавщийся щелочный слой подвергают обработке соляной кислотой, после чего происходит осаждение маслянистого слоя. Масло экстрагируют двумя порциями хлороформа по 10 мл и полученный хлороформенный слой промывают водой и сущат над сульфатом магния. Полученный хлороформ отгоняют при пониженном давлении и получают при этом 2 г (N-аллилоксиамино) - пропилиден - 6-метил3,4-дигидро-2Н-пиран - 2,4-диона, представляющего собой бесцветное масло, выход 84%, п|8-- 1,5311. Найдено, %: С 60,70; Н 6,35; N 5,96. C,2Hi5N04. Вычислено, %: С 60,75; Н 6,37; N 5,90. Пример 2. Получение 1 - (N-аллилоксйамино) - бутилиден - 6-меткл-3,4-дигидро-2Нпиран-2,4-диона. 3,0 г (0,015 моля) 3-бутирил-4-окси-6-метила-пирона растворяют в 20 мл этанола и к полученному раствору прибавляют 1,2 г (0,017 моля) аллилоксиамина; смесь перемешивают сначала при комнатной температуре 2 ч, а затем при 70-80°С 30 мин. После охлаждения этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в хлороформе; полученный хлороформенный раствор экстрагируют двумя порциями раствора едкого натра 5%-ной концентрации по 15 мл. Щелочной слой обрабатывают соляной кислотой и полученный осадок промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Хлороформ отгоняют и остаток перекристаллизовывают из н-гексана для получения 2,8 г - (N-аллилоксиамино) - бутилиден -6-метил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран - 2,4-диона, представляющего собой бесцветные кристаллы, полученные с 74%-ным выходом, т. пл. 52-54°С. Найдено, %: С 62,10; Н 6,83; N 5,61. C,3HirN04. Вычислено, %: С 62,14; Н 6,82; N 5,57. Пример 3. Получение 3 - 1-(Ы-этоксиамино) - пропилиден - 6-этил-3,4 - дигидро2Н-пиран-2,4-диона. 2,0 г (0,01 моля) 6-этил-4-окси-3-пропионитрил-ет-пирона и 0,66 г (0,011 моля) этоксиамина используют для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в примере 2, при этом с 83%-ным выходом получают 2,0 г - (N-этоксиамино) - пропилиден -6-этил3,4-дигидро - 2Н-пирандиона в форме бесцветных кристаллов, т. пл. 54-55°С. Найдено, %: С 60,19; Н 7,10; N 5,90. Ci2Hi7NO4. Вычислено, %: С 60,25; Н 7,11; N 5,86. Пример 4. Получение 3 - 1-(N-этоксимино)-бутилиден - 6-пропил-3,4 - дигидро2Н-пиран-2,4-диона. 2,2 г (0,01 моля) 3-|бутирил-4-окси-6-пропил-а-пирона и 0,66 г (0,011 моля) этоксиамиа используют для нроведения реакции по пособу, описанному в примере 1, при этом олучают с 94%-ным выходом 2,5 г (Nтоксиамино)-бутилиден - 6 - пропил-3,4-диидро-2Н-пиран - 2,4-диона в форме желтоваого масла, «д- 1,5168. Найдено, %: С 62,87; Н 7,90; N 5,31. Ci4H2lNO4. Вычислено, %: С 62,90; Н 7,92; N 5,24. Пример 5. Получение 5-бром-3- 1-(N-этосиамино)-пропилиден - 6 - этил-3,4-дигидроН-пиран-2,4-диона. 1,4 г 5-бром - 6-этил-4-окси-3-пропионил-аирона (т. пл. 76,5-77,5°С) растворяют в 0 мл этанола и затем к смеси прибавляют ,5 г этоксиамина и полученный раствор пе емещивают 4 ч при комнатной температуре,

затем 30 мин при 40-50°С. После этого этанол отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении и получают сырые белые кристаллы, которые перекристаллизовывают из н-гексана и получают белые игольчатые кристаллы, представляющие собой целевой продукт, т. пл. 46-47°С, выход 1,3 г (81%).

Пример 6. Получение 5-бром-З - 1-(Nаллилоксиамино) - бутилиден - б-лропил-3,4дигидро-2Н - пиран-2,4-диона.

1,5 г 5 - бром - 3-бутил-4-окси-6-про.пил-апирона (т. пл. 50-5ГС) растворяют в 10 мл этанола и прибавляют 0,6 г аллилоксиамина, после чего полученный раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре, а затем непрерывно перемешивают при 40-50°С 30 мин. Затем этанол отгоняют из полученного раствора при пониженном давлении получают бесцветную вязкую жидкость, которую растворяют в 10 мл диэтилового эфира и раствор экстрагируют двумя -порциями 5%-ного водного раствора едкого натра, ло 20 мл каждая. Образовавшийся раствор едкого натра подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении, при этом происходит осаждение маслянистого материала, который отделяют от раствора и экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира по 10 мл и полученные эфирные вытяжки промывают водой. Указанный эфирный слой сушат над сульфатом магния и затем эфир отгоняют при пониженном давлении для получения целевого материала в виде желтоватого масла, nj 1,5535, выход 1,6 г (93%).

Ниже приведены другие соединения формулы I, полученные предлагаемым способом.

3 - 1-(М-этоксиамино) - пропилиден -6-метил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 56-57°С;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-пропилиден1-6метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, Пд 1,5720;

3 - 1-(N - этоксиамино)-бутилиден -6-метил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 38-40°С;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-бутилиден -6метил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 52-54°С;

3 - 1-(N - этоксиамино)-пентилиден -6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-.пиран-2,4-дион, т. пл. 36-38°С;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-пентилиден -6метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, 1,5299;

3 - 1-(N - этоксиамино)-2,2-диметилпропилиден - 6 - метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4дион, т. пл. 177-178°С;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-2,2-диметилпропилиден - 6 - метил-3,4-дигидро-2Н-пиран2,4-дион, т. пл. 127-129°С;

3 - 1-(N - этоксиамино)-гексилиден -6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 55-56°С;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-гексилиден -6метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, п

1,5236;

3 - 1-(N - этоксиамино)-децилиден - 6 - метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, Пд

1,5053;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-гексилиден -6метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, Мд

1,5135;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-додецилиден 6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 36-38°С;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-гексадецилиден -6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 48-49°С;

3 - 1-(Ы-аллилоксиамино)-октадецилиден 6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 54-56°С;

3 - 1-(N - этоксиамино)-4-хлорбутилиден 6-метил - 3,4 - дигидро - 2Н-пиран - 2,4-дион, .5 1,5342;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-4-хлорбутилиден - 6- - метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, 1,5377;

3 - 1-(N - этоксиамино)-бензилиден -6-метил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран -2,4-дион, т. пл. 184-185°С (с разложением);

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-бензилиден -6метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 142-144°С;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-rt-хлорбензилиден -6 - метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4дион, т. пл. 139-141°С;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-/г-нитробензилиден -6 - метил-3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4дион, т. пл. 142-143°С;

3 - 1-(N - этоксиамино)-2-фенилэтилиден 6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, n2J.5 1,5754;

3 - 1-(N - этоксиамино) - 2-феноксиэтилиден -6 - метил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 93-94°С;

3 - 1-(N - этоксиамино)-цианамилиден -6метил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 65-66°С (с разложением);

3 - 1-(N -аллилоксиамино)-цианамилиден 6-метил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4 - дион, nf 1,5839;

3 - 1-(N - аллилоксиамино)-этилиден -6этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 39,5-40°С;

3 - 1-(N - оксиамино)-пропилиден -6-этил3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 161- 162°С (с разложением);

3 - 1-(N - метоксиамино)-пропилиден -6этил-3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 43-44°С;

3 - 1-(N - этоксиамино)-пропилиден - 6этил- - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 54-55°С;

3 - 1-(N - пропоксиамино)-пропилиден -6этил - 3,4-дигидро-2Н-пиран - 2,4-дион, га 1,5315;

3 - 1 - (Ы-изопропоксиамино)-пропилиден 6-этил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 44-46°С;

3 - 1 - (Н-аллилоксиамино)-лропилиден 6-этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран - 2,4 - дион, «26.5 .1,5389;

3 - 1 - (Ы-пропаргилоксиамино)-пропилиден -6-этил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 84-86°С;

3 - 1 - (М-н-бутоксиамино)-пропилиден -6этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, Пд - : 1,5169;

3 - 1 - (N-гeкcилoкcиaминo)-пpoпилидeн 6-этил - 3,4- дигидро-2Н-пиран-2,4 - диои, я2|.5 : 1,5170;

- (N - бензилоксиамино) - пропилйден 6-этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 63-65°С;

3 - 1 - (М-этоксиамино)-бутилидеи -6-этнл3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, я : 1,5199;

3 - 1 - (Ы-аллилокснамино)-бутилиден -6этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, /г д - 1,5310;

3 - 1 -(Ы-этоксиамино)-бензилиден -6-этил3,4 - дигидро - 2Н-Пиран-2,4-дион, т. пл. 133- 135°С (с разложением);

3 - 1 -(М-аллилооксиамино)-бензилиден -6этил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 118-120°С;

3 - 1 - (Н-этоксиамино)-этилиден -6-н-пропил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 57-58°С;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-пропилйден -6-нпропил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран - 2,4 - днон, «f5: 1,5265;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-пропилйден 6 - н-пропил - 3,4-дигидро-2Н-:пиран-2,4-дион, 1,5330;

3 - 1 - (Н-этоксиамино)-бутилиден - 6-нпропил - 3,4 - дигидро-2Н-лиран - 2,4 - дион, «§5 1,5168;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-бутилидеп -6«-пропил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, 1,5300;

3 - 1 - (К-этоксиамино)-бензилиден -6-нпропил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 153-154°С;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-бензилиден -6н-пропил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, т. пл. 125-126°С;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-пропилйден -6изопропил - 3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, ,5360;

3 - 1 - (N-этoкcиaминo)-пeнтилидeн -6-нбутил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран - 2,4 - дион, 1,5148;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-пропилйден -6-изобутил - 3,4 - дигидро - 2Н - пиран-2,4-дион, 1,5259;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-пропилйден -6изобутил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, 4 1,5328;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-3-метилбутилиден 6-изобутил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, 1,5173;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-этилиден -6-фенил3,4 - дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 111 - 113°С;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-пропилйден -6-фенил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 80-81°С;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-пропилйден 6-фенил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 101-102°С;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-бутилиден -6-фенил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 77-79°С;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-бутилиден -6фенил - 3,4-дигидро - 2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 64-66°С;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-бензилиден -6-феНИЛ - 3,4 - дигидро-2Н-Пиран-2,4-дион, т. пл. 172-174°С (с разложением);

3 - 1-(-алл«лоК|Сиа1М1И.но) - бензилиден 6-фенил - 3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл 175-176°С (с разложением);

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-пропилйден -5бром - 6 - метил-3,4-дигидро-2Н-1ПИран-2,4-дион, т. пл. 47,0-47,5°С;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-бутилиден -5-бром6-метил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4 - дион, п -- 1,5439;

3 - 1 - (N-аллилоксиамипо)-бутилиден -5бром - 6 - метил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, п 1,5512;

3 - 1-(N-этоксиамино)-пропилиден -5-бром6 - этил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, т. пл. 46-47°С;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-пропилйден -5бром - 6 - этил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, «§-5 1,5690;

3 - 1 - (N-этоксиамино)-бутилиден -5-бром6-н-пропил - 3,4 - дигидро-2Н-пиран-2,4-дион, 1,5488;

3 - 1 - (N-аллилоксиамино)-бутилиден -5бром - 6 - н-пропил-3,4-дигидро-2Н-пиран-2,4дион, /г 1,5535;

Формула изобретения

Способ получения производных 3,4-днгидро 2Н-пиран-2,4-диона формулы

О

..NH-O-E,

X

(I)

R,

лЛоЛ

где X - атом водорода или галогена,

RI - алкил с 6 или меньше углеродными 60 атомами,

R2 - алкил с 1-20 углеродными атомами, или галоидалкил с 6 или меньше углеродными атомами, или фенил, незамеш,енный или замещенный атомом галогена или нитрогруппой, 65 бензил, или феноксиметильная группа, или 2фенилвинильная группа, Кз - атом водорода или алкил с 1-10 углеродными атомами, или алкенил с 6 или меньше углеродными атомами, или алКинил с 6 или меньше углеродными атомами, или бензил, при условии, что Ri и R2 не представляют собой одновременно метил,

отличаюш,ийся тем, что соединение формулы

ОН о

tt

(И)

нЛоЛ

где X, RI и Ra имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы

NH.OR,(III)

где Rs имеет указанные значения,

в среде инертного растворителя и выделяют целевой продукт известными приемами.

Приоритет по признакам:

20.10.72 при X - атом водорода; Ri и R2-

одинаковые или различные, низший алкил;

Ra - низший алкил или низший алкенил, при

условии, что RI и Ra не представляют собой

одновременно метил.

25.12.72при X - атом брома; Ri и Ra - одинаковые или различные, низший алкил; RS - низший алкил или низший алкенил, при

условии, что RI и R2 не представляют собой одновременно метил.

19.10.73при X - атом водорода или галогена; RI - алкил с 6 или меньше углеродными атомами; R2 - алкил с 1-20 атомами углерода или галоидалкил с 6 или меньше углеродными атомами, или фенил, незамешенный или замещенный атомом галогена или нитрогруппой, бензил, или феноксиметильная группа, или 2-фенилвинильная группа; Ra - атом

водорода или алкил с 1 -10 атомами углерода, алкинил с 6 или меньше углеродными атомами или бензил, при условии, что iRi и Ra не представляют собой одновременно метил.