ночь, 8 затем отделяют образовавшееся твердое вещество, которое пер:;кристаллизовьшают из водного изопропилового спирта. По;гучаю1 9,8 г N 2- (4-метил -5- илшдазолил) -метилтио -этил днтиокарбаминовой кислоты, с. т. пл. 127-129С. Найдено,%: С 38,6; Н 5,5; N 16,7. СаН зМзЗз Вычислено.%; С 38,8; Н5,3; W 17,0. И. Йодистый метил добавляют к суспенз1ш 7 г датиокарбамииовой кислоты в 100 мл метанола. После перемешивания в течение 1,5 час при комнатной температуре получают раствор. При концентрировании его и перекристаллизации остатка из смеси изопропилового спирта-и эфира получают 8,6 г йодгидрата S-метил- N 2-(4-метил -5-имирдзолил) -метилтио -этал|- дитиокарбамата с т, Ш1.167-169° С. III. Раствор 15,6г йодгидрата S-метил- N-,2 {4-метил -5- имидазолил) - метилтио -зтил|-дитиокарбамата и 6,8 г 4-метил-4- (2-аминоэтил)-таометил -имидазола в 200 мл этанола, содержащего 0,9 г Иатрия, нагревают с обратным холодильником 8 час. После концентрирова1шя и хрома; тографической очистки продукта на колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетата и иэопропилового спирта (5:1) получают целевой продукт, которьш превращают в дихлоргидрат (2,5 jr т. дл. 115-120° С (из этанольного раствора хлористого водорода). Найдено,%: С 39,1; Н.5,7; N 17,8; S 20,6;С 15 С15Н24Мб5з-2На С 39,4; Н 5,7; N 18,4; 321,0; Вывдслено, 15,5. р 2. N-циан- 1М,Ы -бис- 2Примеимидазолил) -мегилтио - этил 7-(4-метил -5-гуанидин. i. Раствор 23,4 г 4-метил-5- (2-аминоэтил)-тиометил -имидазола в этаноле медленно добавляют к раствору 20 г диметилциандитиоимидокарбоната в этаноле при перемешивании и комнатной температуре и оставляют на ночь. После фильтрования получают N-циан- N - 2 (4-метил-5- имидазолил} -метилтио -этил1-5- метилизотиомочевину :(10,0 г) с т. пл. 148-150°С. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и смесь обрабатывают при растирании холодной водой. Полученное твердое вещество отфильтровьшают и дважды перекристаллизовьшают из смеси изопропилового спирта и эфира, получают дополнительное количество продукта (27 г) с т. пл. 148-150° С. .. Найдено,%: С 44,4; Н 5,6; N 26,0; S 24,3. С) oHi4N5 2 Вычислено,%; С 44,6; Н 5,6; (426,0; 323,8. 1(а. Раствор 6,8 г 4-метил-5- (2-аминоэтил)-тиометил -имидазола и 7г N-циан- N- Г2 (4-метил -5- имидазолил) -метилтио -этил Зметилизомочевины в 6 мл пиридина нагревают 7 час с обратным холодильником. После концентри о; ванна и обработка ацето штрилом получают целевой продукг с г. Ш1. 93-%°С. 1б. Раствор 3,06 г азотнокислого серебра в 20 №1 диметилформашвда добавляют к раствору 4,9 г М-1щан-Ы -р- (4-менш -5- имидазолил) -метилвю - зтил|- S - етилизотиомочев1шы р 30 мл диметилформамида, оставхщют при комнатной телтературе на час, охлаждают и фильтруют для удале1шя метндмеркаптида серебра. К фильтрату добавляют 3,07 г 4-метил-5- ((2-аминозгал)-- тиометил -иьтдазола в 10мл димегалформамида и получеш1ый раствор нагревают в течение ночи на паровой бане. После концентрирования и последующей хроматографотеской очистки продукта на колонке с сияикагелем получают 1,2 г целевого соединения с т. пл. 90-94°С, содержащегр небольшое количество воды. Найдепо,%: С 47,4; Н 5,9; N 27,6; S 15,5. Ci6Hj4N832 +3%H20; Вывдслено,%: С 47,5; Н6,3; N27,7-; 3 15,8. ,, Пример 3. Дихлоргидрат N - 2 - (2-пиридил метилтио) -этил -N - 2- (4-метил -5- имидазолилметнлтио) -этил -тиомочевины. Раствор 7,8 г йодгидрата S - метил-м (Фметил -5- ИАпадазолил) -метилтио -этил -дитиокарбамата и 6,6 г 2- (2-аминоэтш1) -тиометил -пиридина в этаноле, содержащем 0,45 г натрия, нагревают с обратным холодильником 20 час. После концентрирования и хроматографической очистки продукта на колонке с силикагелем получают целевое соединение, которое концентрируют до образования гагроскопического дихлоршдрата. Найдено СI 15,4%. Ci6H23Ns33-2HCI Вычислено Ci 15,6%. Пример 4. N- 2-(3-пиридилметш1тио) -этил -N- 2- (4-метил -5- и шдaзoлилмeтилтиo)-этил -тиомочевина. При реакции 6,6 г 3- (2-аминоэтил) -тиометил -пиридина с 7,8 г йодгидрата З-мегил-N - 2(4-метил -5- имидазолилметилтао) -этил -дитиокарбамата аналогично примеру 3 получают целевой продукт в виде некристаллического основания, содержащего небольшое количество этилацетата. . Найдено,%; С 50,2; Н 6,3; N 17,5. CiuH sNsSa +3%CH3COOC2Hs; Вычислено,%: С 50,5; Н6,2; N 17,8. Пример 5. N, N-6uc- 4- (4-имидазолил) -бутил -тиомочевина. 4- (4-Алшнобутил) -имидазол обрабатывают последовательно сероводородом и йодистым метнлом, как описано в примере, и полученный йодгидрат S-метил-М- 4- (4-имидазолил) -бутил дитиокарбамата обрабатывают 4- (4-аминобутил) -имидазолом и этилатом натрия в условиях примера I (III). Остаток, образовавшийся при концентрировании, кристашшзуют из смеси этанола с водой и из смеси этанола с эфиром и получают твердый продукт, который перекристаллизовывают из больиюто объема анеюнитрипа я получают целевой продукте, пл. 137-138 С. 1Мдено,%:С56,1; Н7,4; N26,1; 59,8. CisHa4N6S Вычислеио,%: С 58,2; Н7,6; 526,2; N 10,0, Пример 6. N,N-6wc- 2- (3-бромпнридилмешлтио) -этил -N -циангуанндаи. I.Раствор 2,38 г ширита натрия в 10 мл воды по каплям добавляют к перемецшваемон смеси 4,8 г 3-ашто- 2- оксиметилпирндана, 10 мл 48%-ной бромпстоводородной кислоты и 5 мл воды при О-5° С. Полученный раствор соли диазония добавляют к горячему раствору 2,5 г бромистой меди (I) в 60%-ной бромпстоводородной кислоте. После прекращения выделения азота смесь нагревают на паровой бане в течение 30 млн, разбавхшют ее водой и насыщают сероводородом. После фильтрования, концентрирования до небольшого объема и экстракции хлороформом получают 4,8 г З-бром-2- оксиметилпиридина. Этот продукт растворяют в 50 мл водаюй 48%-ной бpo fflcтoвoдopoднoй кислоты, к раствору добавляют хлоргадрата дистеамина 3,22 г и раствор 1агревают с обратным холодильшжом в течение 6 час. После концентрироватшя и перекрпсталтшзащш из водного этанола получают 6,1 г дибром(гидрата 2- (2-аминоэтил)-тиометил - 3 - бромпнридина с Т..ПЛ. 252-254°С. Найдено,%: С 23,7; Н 3,4; N6,7; 57,9. СзНпВгМгЗаНВг Вычислено,: С23,5; Н3,2; N6,9; 57,8. II.При реакции диметил шаидитиоимидокарбоната с 2-1 (2-аминоэтил) -тиометил -3-бром1Шридином, проведенной по примеру 2, получают N-njian- (З-бром-2-гшридил) - метил тиоЬ -этилJ-5- метилиэотиомочевнну. Смесь 1,4 г этого соеданения и 2г З-бром-2- (2-аминоэтил) -тиометил -пиридлпа нагревают 6 час при 140° С. Полученный продукт кристаллизуют из изопропилацетата, из водного изопропанола и полу-чают 1,1 г целевого продукта с т. пл. 118-119° С. Н3,8; N 15,9; Вг 29,5; S 11,9. Найдено,%: С 40,0 CisHjoNfiBrzSa: Вьршслено, %: С 39,7: Н3,7; N 15,4; Вг29,4; 511,8. Пример 7. М,Ы-(5нс- 2- (2-тфидил уктилтио) -этил ш ангуа1шдин. I. При реакщш 2- (2-аминозт1ш) -TiiOMeTiw пиридина с днметилдиандившигушдокарбонатом, проведенной по примеру 1, N-irnaH-N 2- (2-пиридилметилтао) -этил -S- метализотиомочевину с т. пл. 85-88° С (из смеси изопрошшового спирта и эфира). Найдено,%: С 49,6; Н 5,4; N 21,0; S 24,0. С, iH,4N452; Вычислено,%: С49,6; Н5,3; N 21.,0; 824Д. И. При реакщш N-i an-N- 2(2-пирндилметилтио) - этил - S - метилизогаомочев1шы с .- (2-аминоэгил) -пириданом способом, описанньгт в примерев, получают шлевой продукт с т. пп. 78-80° С. Найдево,%: С 56,2; Н 5,7; N 21,9; S 16,5. CigHjiNsSj; Вьпшслепо,%: С 55,9; Н 5.7; N 21,7;| S 16.6. Пример 8. N,N -6wc- 2- (2-тааэолилметилтио) -этил -N-циангуанидин. Раствор 1,74 г 2- {(2-амшюзтил) -тиометил -тиазола в этаноле медленно добавляют при переме1Ш1ва П)и и колшатной температуре к раствору 1,46 г днметшлп1андитиоимидокарбоната в этаноле и оставляют на ночь при комнатной 1температ)фе. При фильтровании отделяют N-imaH-N- 12- (2-тиа.золнлметилтао)- этил -S- метилизотиомочевину, которую обрабатьшают 2- (2-амнноэтил) -таометил -тиазолом и пиридином в условиях примера 2. После KomieHipHpOBamin и хроматографкческой на колонке с силнкагелем получают 0,25 г целевого продукта с т. пл. 66-68° С. 1 айдено,%: С 42,0; Н 4,6; N 21,0. CMHigN Sit;. Вьиислено,%: С 42,2; И 4,6; N 21,1. П р и м е р 9. Сульфат N.N -бис- 2- 1(4-кютил -5- ишщазолил) -мет11лтно -этил -гуанидкна. I. Раствор 2,29 г {(4-мепш-5- имндазолил) -мегилтпо -эталТ -Т11омочев1-гны и 1,56 г . йодистого метила в 5 мл метанола выдерживают при ком-агной телтературе 18 час и получают 2,3 г йодида 5-метил-N- |2- (4-метил -5- имндазолил) -мегилтно -этилЯ -тио рония с т. пл. il28-131°С. Этот йощщ конценгрируют до соответствующего сульфата при обработке ионообменной смолой (IRA 401) в форме сульфата. П. Раствор 20 г сульфата тиоуроння и 9,2г 14-метал-5- (2-аминоэтил)-тиометил - имидазола в воде нагрева от с обратным холодильником 2 час. После концентрировашш и перекристаллизации из смеси этанола и метанола получают 9,8 г целевого продукта с т. пл. 138-139°С. Найдено,%: С 42,8; Н 6,2; N 23,1; 5 18,9. Ci5H25NlS2-l/2H2S04; Бь™слено,%: С 43,2; Н6,3; N23,5; 819,2. П р и м е р 10. Трихлор гидрат N- 2 (Фметнл -5- ишщазотга) -метилтио - - 4- (4-нм11дазо1Шл) -бутил -гуанндина. Раствор 2,93 г сульфата S-метил-N- 2 - {(4-меп л -5- икшпазолнл) -мегилтио -этил -тиоурония и 1,39 г 4- (4-аьц1Нобутил) -имидазола в 10 мл воды нагревают с обратным холодильником 3 час. Остаток, пoлyчe шьш при концентрироватши раствора, превращают в свободное основание с помощью ионооб. смолы (i R А 401) в ОН-форме, а затем наносят его на слабокислотную катионообмеш1ую смолу (С 650) в H-форме и элюируют разбавленной соля1 ой кислотой. Элюат концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси эталола и эфира, гюлччают 1,9 г целевого продукта (с т. пл. 170-172)
Найдено : S 23,8
CisHasN S-SHCI;
Вычипено,%: S 23,9
Пример 11. Трихлоргадрат N.N -бис- 2 (2- тиазолилмегалтио) -этел -гуанищша.
Раствор 2- (2-аминоэтил) -тиомегил -тмазола из 5 г дибромгидрата и 5,1 г сульфата З-метил-М 2- t (2-тиазолил) -метилтио -этил -тиоурония в 20 мл воды нагревают 3 часа с обратным холодильником. Остаток, полученньш при концентрировании, превращают в свободное основание с помощью ионообменной смолы (IRA 401) в ОН-форме, а затем обрабатьшают слабокислотной кагаонообменной смолой (С - 650) }В ЬГ -форме и элюируют разбавленной соляной кислотой. Элюат концентрируют, остаток экстрагируют эфиром и перекристаллизовывают из смеси этанола, метанола и эфира, получают целевой продукт в виде бесвдетных игл с т. пл. 176-178° С.
Найдено,%: С 32,1; Н4,6; N 14,2; С1 21,0.
C,3Hi9N5S4-3HCI;
Вычислено,%: С 32,3; Н4,6; N 14,5; Ci 22,0,
Пример 12. N-бензолсульфонил- N , N-бмс- 2- (4-метил -5-. штадазолил) -метел-. тио -этил7-гуанидин.
I. Смесь из 2,36 г 4-метил-5- (2-амииоэтип) -тиометил -имидазола j; 3,6 г N-бензолсульфонил-бмс -диметилтиоимидокарбоната в этаноле перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтруют и получают М-бензолсульфонил -Ы - 2- (4-метил-5- имидазолил) -метилтио -этил -В- мет1 лизотиомочевину. Этот продукт обрабатывают 4-метил-5- (2-аминоэтил)-тиомемл -имидазолом в условиях примера 2.
И. Продукт, полученный после концентрирования, хроматографирутот на колонке с сияикагелем и элюируют смесью этилацетата и этанола (3:2), получают 5,5 г стеклообразного продзтста. содержащего небольшое количество этанола.
Найдено,%: С 49,6; Н 5,8; S 18,3;
Сг S Н2 9 N7 Ог БЗ + 1% С, Hj ОН;
Вычислено,%; С49,7; Н5,8; 818,7.
Пример 13. М-циан-N (4-метил-5-ймидазолил) -метилтио -этил -М - 2- (2-тиазолилметилтио) -этил -гуанидин.
При реакщ1и диметилциандитиоимидокарбоната с 2- {2-аминоэтил) -тиокютил -тиазолом, описанной в примере 2, получают N-HnaH-N- (2- (2-тиазолилметилтио) -этил -S- метилизотиомочевину. При сплавлении 2,15 г этого соединения с 2,02 г 4-метил-5- (2-аминоэтил) -тиометил -имидазола на паровой бане в тече1ше 6 час и последующей хроматографической очистке на колонке силикагеля смесью этилацетата и изопропилового спирта (5:1) в качестве элюеита пол)чают целевой прюдукт..
11айдено,%: С 45,7; Н 5,4; N 24,5.
Вьмислено,%: С 45,5; И 5,4; N 24,8.
Пример 14. N - (2- (З-бром-2- пиридилметилгао) -этап - N- 2- (4-метил -5- и fидaзoлил)-мегилгао;)1ил -гуаниди).
При реакции 2,9 г сульфата S-мегал- (метил-5- имидазолил) -метилтио -этил -тиоуронип с 2-(2-аминоэтал) -тиометил -3- бромпирщтлном (из 4,5 г дибромгидрата) 11олу-1ают целевой продукт, который выделяют в виде трипикролопата с т. пл, 147-149° (из метанола).
Найдено,%: С 44,4; 1 4,7; N 20,2;
CiftHjaNeBrSi
10
Вь™слеио,%: С 44,7; Н 3,8; N 20,4; S 5,2,
Пример 15. (4-метил -5-имидазо;шлметилтио) -эгил - N - 3- (4-метил-5- имидазолилметилтио) -пропил -гуанидин.
Раствор 2,9 г сульфата З-метил-Ы- 2- (4-ме5тил -5- имидазо,гшл) -метилтио -этил -тиоурония и 4-метил-5- (3-аминопропил) -тиометил - имидазола (из 4 г дибромгидрата) в 15 мл воды нагревают с обратным холодильником 3 часа. Продукт превращают в трипикроланат (2,3 г) с т, пл.
0 159-161° С (из метанола),
Найденр,%:С46,9; Н4,3; N22,5; 55,4;
Cl6ll2 N Sг,
Вычислено,%: С 47,1; Н4,4; N 22,7; S 5,5.
При обработке трипикролоната в водном мета5ноле ионообменной смолой IRA (С1 ) получаю трихлоргидрат в стеклообразном виде.
Найдено,%; Ci 21,3
CieH NvSa;
Вь числено,%: CI 21,7
0
Пример 16, М-циаи-Ы,М -бмс- 2-(3-метил -2- пирид 1лметилтио) -зтил -гуанидин.
При реакции диметилггианд-итаоимидокарбоната с 2- (2-аминоэгал) -тиометил -3- метилпиридином, как описано в примере 6, получают целевой про5дукт с т. пл.135-137°С (из смеси хлороформа и эфира).
Ыайдено,%: С 57,7; Н 6,4; N 20,0; S 15,2.
СаоНгбМбЗг;
Выадслено,%: С 57,9; Н 6,3; N 20,3; S 15,5;
0
Пример 17, М-циан-М- 3- (4-имидазолил) -пропил (4-ме1ил -5- имидазояилметплтио) -этил -гуаНиднн,
При реакщш 3,5 г N-ujiaH-N - 2- (4-метил-5и fflдaзoлилмeтилIИo) -этил -S- метилизотиомочевины с 5 г 4- (3-аминопропил) -имидззола при 120-130° С получают 1,7 г целевого продукта с т, пл. 140-142° (из смеси изопропилового спирта и эфира).
Найдено,%: С51,8; Н6,5; N32,1; S 9,2
C.
Вышслено,%; С 52,0; Н6,4; N 32,3, 89,3,
Пример 18, Трицикрат N,N--6wc- л(4-мегил -5- им11,ч,азолшшетиптио) -П{юпилЬ -гуанидана.
В условиях примера 9 (4-метнл -5- имидазолилметилтио) -пропил -пюмочевину обрабптьшают йодистым метилом до образования Aojuina З-мет-ил-Ы- {3- (4-метил-5- и fидaзoлиjIмeI J tИlO-пропил -гиоурония, который upcBpauiinoi мри
