СССРОпубликовано 23.V. 1973. Бюллетень № 23 Дата онубликования описания 30.VIII.1973УДК 547.736'853Л.07 (088.8)(Федеративная Республика Германии)Иностранная фирма «Д-р Карл Томэ ГмбХ»(Федеративная Республика Германии) Советский патент 1973 года по МПК C07D495/04 

где R и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают атомы водорода или п.рял1ые или разветвленные алкильные радикалы с 1-6 атомами углерода, причем Ri и R2 могут также вместе с находящимся между ними атомом азота образовывать насыщенное 5-7-членное моноциклическое гетероцикличегде А, Rs и R.t имеют указанные значения;

X - атом водорода или легко отщепляемая защитная группа, например ацетильная, бензоильная или п-толуолсульфонильная;

Z - атом галогена, свободная илн за.мещенная меркаптогруппа или алкилсульфонильная группа; с амином общей формулы 3: -KT/R. чк. где RI и R2 имеют указанные значения, и если аминогруппа заменлена, то отщепляют защитный радикал X. Если Z означает атом галогена, то для реакции желательно присутствие связывающею галогенводород средства, в качестве которого может быть применено неорганическое или третичное органическое основание, но может быть применен также, по меньшей мере, молярный избыток взятого амина, больший избыток взятого амина может быть использовач также как растворитель. Если X означает защитный радикал, например ацил, то его дополнительно отщепляют, например, посредством гидролиза в присутствии кислот или оснований. Реакция проходит при температуре 20-200°С предпочтительно в присутствии растворителя. При применении легколетучего компонента реакции ее проводят в закрытом сосуде. Соединения общей формулы 1 можно выделять в свободном виде обычными приемами или при необходимости известным способом переводить в их кислотно-аддитивные соли с физиологически переносимыми неорганическими или органическими кислотами. В качестве таких кислот можно назвать, например, соляную, серную, фосфорную, янтарную, винную, лимонную, малеиновую или фумаровую кислоты. Исходные соединения общей формулы 2 получают, .например, путем взаимодействия З-аминотиофен-2-карбоновой кислоты общей фор.мулы 4 Н,1 HOQC 3 где R4 имеет указанные значения, или ее производного с тиомочевиной.или тиоциапводородной кислотой. В качестве производного З-аминотиофен-2-карбоновой кислоты предпочтительны ее сложные эфиры и амиды. При этом образуются 2-меркапто-4-окситиенэ 3,2-с -пиримидины, свободные меркаптогрутпы которых затем алкилируют галогенидом алкила. Полученные таким образом 2-алкилмеркапто-4-окситиено- 3,2-(з(-пиримидины переводят путем взаимодействия с диаминами общей формулы 5 XHN-A-N-H где Нз, X и А имеют приведенные значения, в соответствующие 2-аминоалкиламино-4-окситиено- 3,2-й -пиримидины при необходимости после отщепления радикала X, затем их, jiaнример, фосфороксигалогенидами галогенируют в исходные соединения формулы 2, где Z означает атом галогена, или переводят, например, с помощью дифосфорпентасульфида в соответствующие исходные соединения с|)ормулы 2, в четвертом положении имеющие меркаптогруппы. Полученные таким образом исходные соединения формулы 2 в заключение могут быть, по желанию, алкилированы галогенидами алкила обычным образом, причем образуются соединения формулы 2, в которой Z означает алкилмеркаптогруппу. Эти соединения можно легко окислять в соединения формулы 2, где Z означает алкилсульфонильный радикал. Окисление проводят предпочтительно хлором или перманганатом калия. Пример 1. 2-Меркапто-4-окситиено- 3,2d -пиримидин. К нагретому до 70°С раствору 15,7 г (0,1 моль} метилового эфира З-аминотиофен2-карбоновой кислоты в 150 мл 8%-ной соляной кислоты в течение 30 мин при размешивании прикапывают 19,4 г (0,2 моль тиоцианата калия, растворенного в 20 мл воды. Сейчас же выделяются белые кристаллы. Реакционную смесь нагревают еще в течение 2,5 час до 95°С, затем отсасывают на нутче и кристаллическую массу нагревают и растворяют в 250 мл 2 н. натронного щелока. При подкислении охлажденного раствора ледяной уксусной кислотой выпадает жeлaeJMoe соединение в аналитически чистом виде. Эго соединение отсасывают на нутче, промывают водой и просушивают, т. пл. , выход 14,9 г (81% от теоретического). Найдено, %: С 39,20; П 2,21. CeHiNaOSa (184,25). Вычислено, %: С 39,12; Н 2,19. Пример 2. 2-Этилмеркапто-4-окситиено 3,2-d -пиримидин. К раствору 10,0 г (0,055 моль) 2-меркапто4-окситиено- 3,2-с -пиримидина в 50 мл натронного щелока медленно при размешивани и при 50°С добавляют 30,0 г (0,275 моль) этилбромида. Затем смесь нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, охлаждают и прозрачный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой. Выпадает кристаллическое вещество, которое отсасывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают .из этанола, т. пл. 201-203°С, выход 9,0 г (77% от теоретического). Найдено, %: С 45,40; Н 3,85; S 30,13. CgHsNgOSa (212,30). Вычислено, %: С 45,26; Н 3,80; S 30,21. Пример 3. 2-(2-Аминоэтиламино)-4-окситиено- 3,2-(i -пиримидин. 21 г (0,01 моль) 2-этилмеркапто-4-окситиено 3,2-й -пиримидана .и 60,0 г (1,0 моль) 1,2-ди аминоэтана нагревают в бомбе в течение 10 час до 160°С. Оставляют ее остыть, отгоняют в вакууме избыточный амин и очищают оставшийся остаток хроматографированием на колонне сорбент - силикагель для хрома гографирования на колонне, 0,2-0,5 мм. Мерк; растворитель - хлорофо-рм) метанол (7:3). Однородные фракции упаривают и перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира и этанола, т. пл. 22ГС (разложение), выход 0,59 г (28% от теоретического).

Найдено, %: С 45,54; Н 4,86; N 26,83.

C8H,oN4OS (210,27).

Вычислено, %: С 45,69; Н 4,79; N 26,64.

Пример 4. 2-(2-Амииоэтиламино)-4-хлортиено- 3,2-d -пиримидин.

2,1 г (0,01 моль} 2-(2-аминоэтиламино)-4окситиено- 3,2-й -пиримидина и 30 мл фосфорокснхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Получают прозрачный раствор. Избыточный фосфороксихлорид извлекают в вакууме, остаток разлагают в воде, водную фазу при охлаждении льдом подщелачивают натронным щелоком и экстрагируют метиленхлоридом.

Экстракт промывают нейтральной водой и высущивают над сульфатом натрия. После отделения метиленхлорида остается твердая масса, которую перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 300°С, выход 0,48 г (21% от теоретического).

Найдено, %: С 42,30; Н 4,06; С1 15,75.

C8H9C1N4S (228,72).

Вычислено, %: С 42,01; Н 3,97; С1 15,50.

Пример 5. 2-(2-Аминоэтиламино)-4-меркаптотиено- 3,2-й -пиримидин.

2,1 г (0,01 моль) 2-(2-аминоэтиламино)-4окситиено - 3,2 - d - пиримидина и 2,5 г (0,011 моль) фосфорпентасульфида нагревают в течение 4 час с обратнььм холодильником в 25 мл абсолютного пиридина. Прозрачный раствор упаривают досуха в вакууме. Вливают в него 20 мл воды, .нагревают в течение

1час до кипения и охлаждают до 5°С. Добавляя 2 Н. натронный щелок, устанавливают рН 12. Полученный раствор фильтруют через активированный уголь и ледяной уксусной кислотой осаждают 2- (2-аминоэтиламино) -4 - меркаптотиено- 3,2-ё -пиримидип, затем отсасывают, промывают водой и пергкристаллизовывают из диметилформамида, выход 0,9 г (40% от теоретического), т. пл. 249-250°С (разложение).

Найдено, %: С 42,33; Н 4,47; N 24,57.

CsHioNuSz (226,33).

Вычислено, %: С 42,46; Н 4,45; N 24,76.

Пример 6.2- (2-Лминоэтиламино) -4-метилмеркаптотиено- 3,2-cf -пиримидин.

2,26 г (0,01 моль) 2-(2-аминоэтиламино)-4меркаптотиено- 3,2-cf -пиримидина растворяюг в 40 мл 0,25 Н. раствора едкого калия, раствор охлаждают до 0°С, размещивая, прикапывают к нему 1,42 г (0,01 моль) метилйодида. По истечении короткого времени выделяется масло.

Реакционную смесь размешивают в течение

2час при 0°С и затем неоднократно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, просущивают над сульфатом натрия, выпаривают растворитель, а остаток перекристаллизовывают из эфира, выход

1,9 г (79% от теоретического), т. пл. 75С (разлол епие).

Найдено, %: С 45,13; Н 5,10; N 23,18. С:,Н,2Кч52 (240,36).

Вычислено, %: С 44,96; Н 5,03; N 23,31.

Получение конечного продукта Пример 7. 2-(2-Аминоэтиламино)-4-пирролидинотиено ,2-й -пиримидин-дигидрохлорид.

2,3 г (0,01 моль) 2-(2-аминоэтиламино)-4хлортиено- 3,2-й -пиримидина ,и 15 мл пирролидина нагревают в течение 1 час с холодильником. Избыточный амин отделяют в вакууме, а к остатку добавляют 1 н. натронного щелока и многократно экстрагируют метилепхлоридом.

Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, выпаривают, растворяют некристаллический осадок в

абсолютном эфире и осаждают дигидрохлорид эфирной соляной кислотой. Его отсасывают иа нутче, промывают дополнительно эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола, т. пл. 292-294°С, выход 1,2 г (36% ог

теоретического).

Найдено, %: С 42,97; Н 5,79; N 20,85. Ci2Hi7N5S-2HCl (336,30). Вычислено, %: С 42,85; Н 5,69; N 20,83. Пример 8. 2-(2-Аминоэтиламино)-4-морфолипотиено- 3,2-й -пиримидин - дигидро.хлорид.

2,4 г (0,01 моль) 2-(2-амипоэтиламино)-4метилмеркаптотиено- 3,2-й -пиримидина, 50жл морфолина и 50 мл ледяной уксусной кислоты

нагревают с обратным холодильником в течение 10 час. Реакционную с.месь выливают в воду, водный раствор подщелачивают 30%-ным натронным щелоко.м и многократно экстрагируют .метиленхлоридом.

Объединенные экстракты промывают водой и выпаривают. Оставшийся остаток - смесь 2- (2-аминоэтиламино) -4-морфолинотиено - 3,2li -пиримидина и 2-(2-ацетиламиноэтиламино)4-морфолинотиено- 3,2- -пиримидина - разбавляют 30 .«л концентрированной соляной кислоты н в течение 8 час нагревают с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают, подщелачивают 30%-ны.1 натронным щелоком и 2-(2-аминоэтиламино)-4-морфолинотиено- 3,2- / -пиримидин экстрагируют метиленхлоридом. Последний высущиваюг над сульфатом .натрия, выпаривают, поглощают остаток эфиром, эфирной соляной кислотой осаждают дигидрохлорид и иерекристаллизовывают из этанола, т. пл. 282-283°С (разложение), выход 1,9 г (54% от теоретического). Пример 9. 2- (2-Амкноэтиламино) -4-морфолинотиено- 3,2-й -пиримид 1н - дигидрохл:)рид.

3,14 г (0,01 моль) 2-(2-ацетиламиноэтиламино) - 4-метилсульфопилтиено- 3,2-( -пиримидина т. пл. 229-231°С, получеппого из 2-(2ацетиламиноэтпламино) - 4 - метилмеркаптотиено- 3,2-й -пиридина путем окисления перманганатом калия) и 20 мл морфолина нагревают