СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНО- АЛКИЛАМИНОТИЕНО-[3,2-а]-ПИРИМИДИНА Советский патент 1973 года по МПК C07D413/04 

1

Изобретение относится k способу получения новых производных пиримидина, которые по фа рмакологическому действию превосходят известные соединения аналогичной структуры и могут найти применение в медицине.

Основаданый на известной в химии гетероциклических соединений реакции внутримолекулярной ци.клизации диэтаноламина в присутствии кислоты предлагаемый способ получения производных 2-аминоалкиламинотиено- 3,2-с - пиримидина общей формулы

RI - водород или Ci-Сб-алкил с прямой или разветвленной цепью;

R2 - водород или метил в положении 6 или 7;

Rs и R4 - водород или один из радикалов может означать алкил, а другой водород.

А - алкилен с прямой или разветвленной цепью, содержащий 2--10 атомов углерода, ИЛИ их солей заключа:ется в том, что соединение общей формулы

RI

XHN-A-N-f

Н

10

N X

CH-RS

1 c:H-R4

нгсно

он

в которой X - водород или легко отщепляемая защитная группа, на1пример ацетил, бензо.ил или д-толуолсульфонил, а А, Ri, R2, Rs и R4 имеют вышеуказа нные значения, подвергают внутримолекулярной циклизации в присутствии кислого агента конденсации, отщепляют защитную группу и выделяют целевой продукт известными способами в свободном виде или в виде соли.

Отщепление защитного радикала X, например ацила, желательно проводить гидролитически в присутствии кислот или оснований.

Реакцию обменного разложения проводят в присутствии кислого агента конденсации о,бычно в растворителе при О-175° С. В качестве агента конденсации могут примевяться кислоты, такие, как сервая, фосфорная перхлорноваггая, соляцал, бромистоводородная, толуолсульфоно.вая, безводные соли металлов, например хлорид цинка, или катионоо:бменник. Из растворителей могут применяться высшие углеводороды, такие, как тетралин, кислоты, например серная или фосфорная. Реакцию можно проводить и в сплаве. Циклизацию лучше всего осушествлять в атмосфере инертного газа.

Для получения, аддитиввых кислых солей можно использовать неорганические и органические кислоты, например соляиую, серную, фосфорную, я«тарную, винную, лимонную, малеиновую и фумаровую кислоты.

Исходные соединения могут быть получены: взаимодействием 2,4-дихлортиено- 3,2- пиримидина с соответствующим диэтаноламино,м и последующей обработкой амином общей формулы

RI

XHN-A- I -Н, N

где Rb X и А имеют указанные выше значения. Если X - защитный радикал, то его можно затем гидролитически отщепить. Пример.

;2-(2-Аминоэтиламино)- 4 - диэтаноламино7-.метилтиено- 3,2-й -лиримидин1 - дигидрохлорид.

2,87 г (0,01 моль) 2-,хлор-4-диэтаноламино7-метилтиено- 3,2-й -нири:мидина (получен из 2,4-дихлор-7-метилтиено- 3,2- -пиримидина и диэтаноламина) я 10 мл 1,2-диаминоэтана нагревают 4 час до 120° С, отгоняют избыток амина в вакууме и очищают остаток хлорм.атографически на колоние, залолневной силикагелем для хроматографии (размер частиц 0,2-0,5 мм, Мерк), при элюировавии смесью метанол-концентрированный аммиак (9;1).

Однородные ф|рак|ции выпаривают, остающийся некристаллический 2-(2-аминоэтилаМИно)-4-диэтиламино-7-метилтиено - 3,2-б -|пиримидин растворяют в избытке этанольного раствора соляной кислоты, вышаривают досуха и перекристаллизовывают остаток из смеси метанол - этанол (3: 1). Выход 2,6 г (68%).

Вылислено, %: С 40,62; Н 6,03; N 18,22.

CisHssCbNsOaS 384,34).

Найдено, %: С 40,45; Н 6,18; N 18,11.

2-(2-Аминоэтиламино)-7 - метил - 4-морфолинотиено- 3,2- нпиримидин-дигидрохлорид.

3,84 г (0,01 моль) 2-(.2-аминоэтиламино)-4диэтаноламино-7-метилтиено- 3,2-й - пиримидив-дигидрохлорида растворяют в 50 мл концен Т|рированной: серной кислоты, выдерживают 3 ДНЯ при 20° С в сухой среде, выливают Б ледяную воду, сильно подщелачивают

40%-HibiM натровым щелоком и много кратно экстрагируют метиленхлоридом.

Объединенные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и разбавляют эфнрным раствором соляной «ислоты. Осадок отсасывают на нутче, .промывают эфиром и перекристаллизовывают из метанола. Т. нл. 335°С (,разл.). Выход 1,98 г (54%).

Вычислено, %: С 42,70; Н 5,77; N 19,10. CisHaiCl.NsOS (366,33). Найдено, %: С 42,50; Н 5,88; N ;18,95. Аналогично получают следующие соединения:

2 - (3-Аминопропил)-этиламино -4 - морфолинотиено- 3,2-ё - лиримидин-дигидрохлорид, т. 1пл. 280° С (этанол), из 2-(3-аминолрО Пил)этиламино - 4 - диэтаноламинотиено - 3,2-d пиримидин-дигидрохлорида;

|2-(5-Ами110лен1Тил) - этиламино -4 - морфолинотиено- 3,2-й(-1пиримидин - дигидрохлорид, т. нл. 236-238° С (уксусный эфир - метшюл, 3: 1), ИЗ 2 - (5-амино1нентил) - этиламино -4диэтаноламинотиено - 3,2-d - пиримидин-дигидрохлорида;

2-(6-Аминогексил)-метиламино -4 - морфолинотиено- 3,2-й(-лири:мидин. - дигидрохлорид, т. пл. 227-228° С (этанол), из 2-(6-а1Миногексил)-метиламино - 4-диэтаноламинотиено 3,2-а -лиримидин-дигидрохлорида;

2-(4-Амипобутнл) - я-:бутиламино - 4-морфолинО|Тиено- 3,2-с - пиримидин - дигидрохлорид, т. лл. 280° С (этанолацетов), из 2-(4аминобутил)-« - бутиламино -4-диэтаноламинотиено- 3,2-й(-лиримидин-дигидрохлорида;

2- (2-Аминоэтил) - изапропиламино -4-морфолинотиено- 3,2-й -оиримидин - дигидрохлоРид, т. лл. 278-280° С (этанол), из 2- 2-аминоэтил)-изолролиламино - 4-диэтаноламинотиеню- 3,2- -пиримидин-дигидрохлорида1;

2-(2 - Аминоэтиламино) - 4-морфолинотиеHO- 3,2-ui -пиримидина, т. нл. 282-283°С (разлож.), из 2-(2-аминоэтиламино)-4-диэтаноламинотиено- 3,2-й - пиримидин - дигидрохлорида (т. пл. 194-195° С). Вычислено, %: С 40,91; Н 5,44; CI 20,13. CizHisCUNsOS (352,30). Найдено, %: С 40,98; Н 5,51; С1 19,99. Таким же Образом лолучают: 2-(2-Аминоэтиламино)-6 - .метил - 4-морфолинотиено- 3,2- -1Ниримидин1 - дигидрохлорид, т. пл. 309-311° С (разлож., метанол), и основавие из 2-(2-аминоэтиламино)-4-диэтаволамино-6-метилтиено - 3,2 - d - лиримидин-дигидрохлорида;

2-(2-Аминоэтил)-метиламино -4 - морфолинотиено- 3,2-а - пиримидин - дигидрохлорид, т. пл. 275° С (разлож., этанол) и основание из 2-(2-аминоэтил)-метиламино - 4-диэтаноламинотиено- 3,2-й - пиримидин-дигидрохлорида;

2-(2-Аминопролиламино)-4 - морфолинотиено- 3,2-й -пиримидин-дигидрохлорид, т. пл. 214-216° С (разлож., эта-нол), и основание