Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных простановой кислоты обще формулы I R.- водород или С,-Сд-алкильный радикал; R - насыценный С -С2-алкильный радикал, винильный или этинильньдй радикал; А - С,-С Элкоксильный радикал или кислород кетогруппы; пунктирные линии показывают возможное наличие двойных связей,причем только одна из этих добавочных д:войных связей присутствует внутри цикла когда А - алкоксильный радикал, и эти связи отсутствуют, когда А - кис лород кетогруппы, а дополнительная связь вне цикла имеется только тогда когдй А - кислород кетогруппы. Обладающих фармакологической активностью. Известен способ получения третич,ных спиртов, заключающийся в том,что кетон подвергают взаимодействию с алкилмагнийгалогенидом 1. Использование известной реакции позволяет получать новые производные простановой кислоты общей формулы Т , обладающие фармакологической активностью. Цель изобретения - расширение ассортимента биологически активных производных простановой кислоты. Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных простановой кислоты общей формулы J , заключаю,имся в том, что соединение общей формулы Г 0. - О где а ЕС и а Ес -каждый одинаковый или различный Cj-Сф-алкильный радикалы, обрабатывают кислотой 2 получают соединение общей формулы ш где о ЕС /olCj имеют указанное зна ние, которое обрабатывают С -Сд-диазоа ном. и получают продукт общей фор гдеаСс , aic имеют указанное знач ние, Л - алкоксильный радикал, которое омыляют щелочью и после п кисления получают соединение обще формулы у где А имеет указанное значение, соединение общей формулы V нагрев в кипящем ксилоле, чтобы вызвать карбоксилирование у циклопентанов ядра- и полученный продукт в случа необходимости обрабатывают С,-С зоалканом и получают смесь проду формул VJ где А имеет указанное значение, R - водород или С -С -алкильн радикал, полученную смесь сразу и после разделения на ее составляющ обрабатывают силикатом серебра и лучсцот смесь продуктов или один них формул W и 5 где AMR имеют указанные значени полученную смесь 15-кетосоединени сразу или после разделения на ее тавляющие обрабатывают маднийорг ческим производнЕлм общей формулы RMgX где X - атом галоида. 4 R имеет указанные значегшя, получают смесь продуктов формул где А.- алкоксирадикал, R, R имеют указанн полученную смесь при желании разделяют и получают целевые продукты, или при желании обрабатывают смесь или одну из составляющих смеси кислотой для получения смеси продуктов общей формулы I , где Л - атом кислорода, которую можно при желании разделить на ее составляющие. Для превращения соединений общей формулы Ц в соединения общей формулы N1 используют щавелевую, муравьиную или уксусную кислоту, а также минеральные кислоты такие, как соляная или серная кислота. Для омыления соединений общей формулы у используют щелочи такие, как едкий натр или сухое едкое кали, Декарбоксилированиесоединений об щей формулы у проводят при 120-200С, предпочтител1ьно при . Реакцию соединения общей формулы vTr с магнийорганическим соединением проводят в эфире или тетрагидрофуране, На последней стадии для превращения алкоксигр уппы в кетоновую предпочтительно используют водную соляную кислоту, а также водную серную кислоту или органическую кислоту такую, как муравьиная или щавелевая кислота в водной среде, П р и м. е р 1, Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15SR) (5L, 13Е) 15-этинил-15-ГИДРОКСИ-9-ОКСО-5,13-простадиеновой кислоты И метиловый эфир {8RS, 12RS, 15RS) (5L, 13Е) 15-ЭТИНИЛ-15-ГИДРОКСИ-9-ОКСО-5,13-простадиеновой кислоты. Этиловый эфир (8RS, 12RS, 15RS) (6L, 1ЗЕ)-10-к арбэток си-15-окси-9-ок,со-5,13-простадиеновой кислоты ,243 г этилового эфира (8RS, 12RS, 12SR) (5L, 13 Е).0-карбэтркси-9-оксо-25-тетрагидропиранилокси-5,13-простадиеновой кислоты добавляют к смеси 4 мл водного раствора (2 на 1000) щавелевой кислоты и 4 МПэтанола, нагревают до 48 С в течение 8 ч, а затем выпаривают этанол в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром, проилвают водой эфирный слой и сушат его сернокислым магнием. После выпаривания эфира полученное масло хроматографируют на силпксзгеле при noMriirin смеси luihJiuitKсан-этилацетат, 1:1, получают 93 мг этилового эфира (8RS, 12RS, 15SR) (5Ь, 13Е)10-карбэтокси 15-гидроксн-оксо-5,13-простадиеновой кислоты в виде светло-желтого масла. Вычислено,%: С 68,80; И 9,24. С25 «40 ЬНайдено,%: С 68,50; Н 8,20. Этиловый эфир {8RS, 12RS, 15SR) (5L, 9Е, 13Е)10-карбэтокси-15-окси-9-метокси-5,9,13-простадиеновой кис ло ты . 550 мг полученного ве1дества растворяют в 4 мл хлористого метилена, охлаждают до О С и прибавляют 15 мл раствора диазометана в хлористом метилене с содержанием его 15 г/л и ос тавляют на 5 ч при комнатной темпера туре. Затем выпаривают избыток диазо метана и хлористый метилен в вакууме получают 564 мг этилового эфира (8RS 12RS, 15SR)(5L, 9, 1ЗЕ)10-карбэтокси -15-окси-9-метокси-5,9-13-простатриеновой кислоты в виде святло-желтого масла. УФ - спектр (этанол), Макс, 254 ммк ( 9800) ИК-спектр (хлороформ) 1631 см () 1697 см (С-О сопряженный) 1733 см ( несопряженный) 3605. см (ОН) (8RS, 12RS, 15 SR)(5L, 9, 13Е)10-карбокси-15-окси-9-метокси-5,9,13-простатриеновая кислота, 2,16 г полученного вещества растворяют в 21 мл этанола, прибавляют 14,4 мл. 1н. водного раствора едкого натра и нагревают при 70°С в течение 6 ч, прибавляют еще 4,8 мл 1 н, водн го раствора едкого натра и нагревают при 70°С в течение 10 ч, затем выпаривают этанол и встряхивают остаток со смесью вода-эфир. Отделенный водный слой подкисляют 2н, раствором со ляной кислоты, а затем насыщают хлористым натрием, экстрагируют эфиром, сушат эфирный слой сернокислым магни ем и концентрируют в. вакууме, получа ют 1,89 г (8RS, 12RS, 15SR)(5L, 9, 1ЗЕ)10-карбокси-15-окси-9-метокси-5, 9,13-простатриеновой кислоты в виде густого желтого масла. ИК-спектр (хлороформ) 1626 см- (С-С) 1710 см (, широкая полоса) 3601 см (ОН) Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15SR) (5L, 9, 13Е)15-окси-9-метокси-5,9,13 -простатриеновой кислоты и метиловый эфир (12RS, 15SR) (5L, 8, 13Е)15-окси -9-метокси-5,8,13-простатриеновой кислоты, 2, 35 г полученной дикислоты нагре вают в 185 см ксилола с обратным хо лодил 1)Ииком в течение 8ч, а затем выпаривают ксилол в вакууме, получен ное густое масло растворяют в 10 мл хлористого метилена, раствор охлажлают до 0°С н прибавляют 30 мл раствора диазометана в хлористом метилене с концентрацией .15 г/л. По окончании прибавления выпаривают в ваку:,ме избыток диазометана и хлористый метилен, получак т желтое масло, которое фильтруют на двуокиси кремния в смеси бензол-этил ацетат, 8:2, получают 1,95 г масла, которое по спектру ЯМР оказывается смесью метилового эфира (8RS, 12RS, 15SR) (5L, 9Е, 1ЗЕ) 15-окси-9-метокси-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS, 15RS) (5L, 8, 13Е)15-окси-9-метокси-5,8,13-простатриеновой кислоты в отношении приблизительно 3/5 на 2/5. Метиловый эфир (8RS, 12RS)(5L, 9,, 1ЗЕ) 9-метокси-15-ОКСО-5,9,13-простатриеновой кислоты и метиловый эфир (12RS)(5L, 8, 13Е) 9-метокси-15-оксо-5,8,13-г1ростатриеновой кислоты, К 180 мг полученной на предыдущей стадии смеси в 13 м.п бензола добавляют 580 мг кремнекислого серебра и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения фильтруют и промывают фильтр бензолом, фильтрат выпаривают в вакууме и получают 160 мг масла, которое по спектру ЯМР оказывается смесью метилового эфира (8RS, 12RS)(5Z, 9, 13Е) 9-метокси-15-ОКСО-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS) (5ь, 8, 13Е) 9-метокси-15-оксо-5,8,13-простатриеновой кислоты в отношении 4/5 к 1/5. ЯМР спектр (дейтерохлороформ) Макс, для 9-метоксил-9 при ,5 Гц. макс. для 9-метокси -8 при 216,5 Гц. Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15 ) (5L, 9, 13Е) 15-ЭТИНИЛ-15-окси-9-метокси-5,9,13-простатриеновой кислоты и метиловый эфир (12RS, 15Е,) (5L, 8RS, 13Е) 15-этинил-15-окси-9-метокси-5,8,13-простатриеновой кислоты. 500 мг полученной на предыдущей стадии смеси растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и добавляют 3,6 мл 0,5 н. тетрагидрофуранового раствора этинилмагнийбромида, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем с«ова прибавляют 1,4 мл раствора магнийорганичес кого соединения и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем выливают реакционную смесь в ледяной водный насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют эфиром. После промывания и высушивания органического слоя выпаривают в вакууме и получают масло, которое очищают фильтрацией на силикагеле в смеси бензола и этилацетата, 95:5 и получают 139мг смеси метилового эфиа (8RS, 12RS, 15)(5L, 8,13Е) 15-этиНИЛ-15-окси-9-метокси-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфиpa (12RS, 15))(5L, 8, 13) 15-этинил -15-окси-9-метокси-5,8,13-простатрие новой кислоты. Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15SR) (5L,. 13Е)-15-этинил-15-окси-9-оксо-5,13-простадиеновой кислоты и метиловый эфир (8RS, 12RS, 15RS)(5L, 13Е 15-ЭТИНИЛ-15-ОКСИ-9-ОКСО-5,13-проста диеновой кислоты. 139 мг смеси, полученной на преды .душей стадии, растворяют в 5 мл этс нола, прибавляют 5 мл смеси 0,1 н. водного раствора соляной кислоты с этанолом, 1:1, оставляют на 45 мин, затем выпаривают этанол в вакууме, о таток растворяют в эфире, промывают соляной водой эфирный слой, а затем сушат его сернокислым магнием, после выпаривания эфира получают желтое масло, которое хроматографируют на силикагале при помощи смеси бензолэтил ацетат, 8:2, выделяют 38 мг мег тилового эфира (8RS, 12RS, 15RS)(5L 1ЗЕ) 16-ЭТИНИЛ-15-ОКСИ-9-ОКСО-5,13-простадиеновой кислоты.и 24 мг мети лово.го эфира (8RS, 12RS, 15SR)(5L, 13Е) 15-ЭТИНИЛ-15-ОКСИ-9-ОКСО-5,13-простадиеновой кислоты. Первый продукт при хроматографии в тонком слое на силикагеле в системе бензол-этилацетат, 8:2 имеет R 0,34, а второй R 0,28. ИК-спектр (хлороформ) одинаковый для обоих продуктов: 3588 см- (ОН) 3303 см () 1739 см (СО) П р и м е р 2, Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15 )(5L, 13Е) 15-окси-15 метил-9-оксО- 5 ,1 3-простадиеновой кислоты. Исходя из смеси.метилового эфира {8RS, 12 RS) (5L, 9ЕДЗЕ) 9-метокси-5 -оксо-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS,) (5L, 8, 13Е) 9-метокси-15-оксо-5, 8,13-простатриеновой кислоты и метилмагниййод да, получают желтое масло, которое представляет собой метиловый эфир (8RS, 12RS, 15fe,)(5L, 13Е) 15-окси- Г5-метил-9-оксо-5 ,.1 3-простадиеновой кислоты. Хроматография в тонком слое на си ликагеле в системе циклогексан-этилацетат, 9:1, R 0,5. ИК-спектр (хлороформ): .3595 см- (ОН) 1735 см1 (СО) П р и м„ е р 3. Метиловый эфир (8RS, 12RS, 15) (5L, 1ЗЕ) -15-окси-9-ОКСО-15-ВИНИЛ-5,13-простадиеновой кислоты. Исходя из смеси метилового эфира (8RS, 12RS) (5L, 9, 13Е) 9-метокси-15 -оксо-5,9,13-простатриеновой кислоты и метилового эфира (12RS) (5L, 8,13Е) 9-метокси-15-ОКСО-5,8,13-простатриеновой кислоты и винилмагнийбромида, . получают желтое масло, которое.являе 6 8 ся метиловым эфиром (8RS, 12RS, 15 ) (5L, 13Е) 15-окси-9-оксо-15-фенил-5, 13-простадиеновой кислоты. Хроматография в тонком слое на силикагеле в системе бензол-этилацетат,, 9:1, R{ 0,2. Формула изобретения 1. Способ получения производных простановой кислоты общей формулы А где R - водород или С С -алкильный радикал, например метил; R - насыцённый С)-Cj -апкильный радикал, винильный или этиIнильный радикал; А - .-алкоксильный радикал, например метокси,. или кислород кетогруппы; пунктирные линии показывают возможное наличие двойных связей, причём только одна из этих добавочных двойных связей внутри цикла присутствует, когда А - алкоксильный радикал, и эти связи отсутствуют, когда А - кислород кетогруппы, а дополнительная связь вне цикла имеется только тогда, когда А - кислород кетогруппы, отличающийс я. тем, что соединение общей формулы О Old а гдеоЕс и , - каждый одинаковый или различный С,-С -алкильный радикалы, обрабатывают кислотой и получают соединение общей формулы m О гдеаЕс и ate, имеют указанные значения, которое обрабатывают .-дИазоалканом, и получают продукт общей формулы w гдеа(.с ,atc имеют указанное значение, А - С -С -алкоксильный радикал, которое омыляют щелочью и после подкисленил получают соединение общей формулы V dooH ноой где А имеет указанное значение, сое динение общей формулы V нагревают в кипящем ксилоле, чтобы вызвать дека боксилирование у циклопентанового ядра и полученный продукт в случае С -Сд-диаз обходимости обрабатывают лканом VI получгиот смесь продуктов формул и Vl /ЧХ -- -- -- COOR ,Х,. где А и R имеют указанные значения, полученную смесь 15-кетосоединений сразу или после разделения на ее составляющие обрабатывают магнийорганическим производным общей формулы RMgX где X - галоид, R имеет указанные значения, и получают смесь продуктов формул А
(in
где А имеет указанное значение,
R - водород или С .-Ci-алкильный радикал, полученную смесь сразу или после разделения на ее составляющие обра-зо батэвают силикатом серебра и получают смесь продуктов или один из них формул JJ и VJ
алкоксир.адикал,
R имеют указанные
значения,
и
полученную смесь при желании разделяют и получают целевые продукты, или при желании обрабатывают смесь или одну из составляющих смеси кислотой для получения смеси продуктов общей формулы I, где А - кислород, которую можно при желании разделить на ее составляющие.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1, Вейганд-Хильтетаг. Методы эксперимента в органической химии, М
Химия
1968, с. 361, 365, 801.
