Изобретение относится к новому способу получения новых оптически активных соединений, которые Moryt найти применение в качестве физиологически активных веществ. В литературе отсутствуют какие-либо сведения о способе получения оптически активных транс-4-кетопергидрохинолииа и его производных. При восстановленни оптически, активного N- (Сб-фенилэтил) -А -4-кетооктагидрохинолина алюмогидридом лития неожиданно оказалось, что данный процесс проходит стереонаправленно и происходит асимметрический синтез, в результате чего получаются не известные в литературе оптически активные гранс-4-кетопергидрохинолин и его изомерные N-a-фенилэтильные производные. Предлагаемый способ получения оптически активных транс-4-кетопергидрохинолина или его производных общей формулы где R - водород или фенилэтил, заключается в том что оптически активный метиловый эфир ;р-(Ы-а-фенилэтил)-аминопропионовой кислоты подвергают взаимодействию с циклогексаноном в среде органического растворителя, например абсолютного ксилола, в нрйсутствии трифторуксусной кислоты. Процесс обычно проходит при температуре кипения реакционной смеси в течение 15 час. Полученный при конденсации оптически активный N- (а-фенилэтил) -A -4-кeтooктaгидрохинолин восстанавливают алюмогидридом лития и полученный цис- и г;)анс-М-(а-фенилэтил)-4-кетопергидрохинолин выделяют или подвергают гидрогенолизу водородом в присутствии катализатора, например палладиевой черни, для получения оптически активного г/ анс-4-кетопергидрохинолина известным способом. Строение и абсолютную конфигурацию всех полученнь х соединений установили с помощью методов дисперсии оптического вращения, циркулярного дихроизма, масс-снектрометрнн и других спектральных методов. Пример. Получение метилового эфира р-(-а-фенилэтил)-аминопронионовой кислоты (1) К 24,2 г (0,2 мо-ль) (-) а-фенилэтиламина в 160 мл абсолютного этанола прибавили по
каплям 15,8 г (0,188 моль} метилакрилата, перемешивали 2 час при комнатпой температуре и оставили на ночь. Спирт отогнали, остаток перегнали в вакууме, получили 36 г (94,5%) метилового эфира р-(1 -а-фенилэтил)-аминопропионовой кислоты (I), т. кип. 115-117° (3 мм рт. ст.); ng 1,5066; df ,1,0356: WD° -39,0° (без растворителя); Rl 0,66 (бензол : ацетон 17,3, АЬОз).
Получение N- (а-фенилэтил) -АЗ°-4-кетооктагидрохинолина (II)
Смесь 8,2 г (0,04 моль) аминоэфира (I), 7,8 г (0,08 моль) циклогексанона, 10 капель CFsCOOH и 40 мл абсолютного о-ксилола кипятили с насадкой Дина-Старка до отделения теоретического количества воды в атмосфере аргона. Растворитель удалили в вакууме, к остатку добавили гексан, охладили, выпавший желтоватый осадок отфильтровали, получили 4,25 г (42%) N-(а-фенилэтил)-AS°-4кетооктагидрохинолина (II), т. пл. 117-118° (из гексана), Rf 0,56 (бепзол : апетон 17 : 3, А120з). ИК-спектр: 1630 ел- (сопряженный карбонил), 1560 см (сопряженная двойная связь). УФ-спектр (в этаноле): Атах 338 нм, Ig S 4,27. Спектр ПМР (ССЬ): б 7,21, м. д. (синглет от протонов фенильного ядра), б 5,0 м. д. (квадруплет от протона метильной группы фенилэтильного заместителя), б 143 м. д. (дублет от протонов метильной группы фенилэтильного заместителя). Масс-спектр: пик молекул1Яр:ного иона с массовым числом 255.
Найдено, %: С 79,6, 79,8; Н 7,8, 8,0; N 5,6, 5,1.
CiyHaiNO.
Вычислено, %: С 80,0; Н 8,3; N 5,5.
Восстановление М-(а-фепилэтил)-Д °-4-кетооктагидрохинолипа.
В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельпой воронкой, номестили 9,8 г (0,26 моль) LiAlH4 в 200 мл абсолютного эфира. При охлаждении льдом прибавили по каплям 11 г (0,043 моль) енаминокетона (II) в 150 мл смеси абсолютного эфира и абсолютного бензола в соотношении 1:1, затем реакционную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, разлагали при сильпом охлаждении последовательным добавлепием этилацетата и воды. Эфирный слой отделили, сушили сульфатом магния, эфир удалили, получили 11 г (99%) светло-желтого масла. Хроматографирование в тонком слое нейтральной АЬОз в системе петролейный эфир : эфир в соотношении 3 : 2 показало присутствие соединений с Rf 0,53, Rf 0,75. 5,5 г реакционной смеси нанесли на колонку, наполненную нейтральной А12Оз в петролейном эфире. Элюирование проводили последовательно петролейным эфиром, смесью петролейного эфира и эфира в соотношении 9:1,8:2; 1:1 и затем этилацетатом. Хроматографически однородные фракции объедипили и упарили, получили 3,77 г (69%) N-(а-фенилэтил)-4-кетопергидрохииолина (III), Rf 0,53 (петролейпый эфир : : 2, АЬОз).
Найдепо, %: С 79,33, 79,50; П 9,17, 9,03;
Ciyl-bON.
Вычислено, %: С 79,33; Н 9,01.
Хроматографирование на силуфоле аналитически чистого образца показало наличие транс (Ilia)- и цис (III6)-изомеров с Rf 0,53 и Rf 0,66 (бензол : ацетои 6 : 1); Rf 0,52 и Rf 0,65 (этилацетат), соответственно. Элюированием этилацетатом выделили 0,2 г (36%) N - (а-фенилэтил) - 4-оксипергидрохинолипа, Rf 0,12 (петролейный эфир : эфпр 3 : 2, АЬОз), Rf 0,65 (бензол : ацетон 4 : 1, АЬОз, т. пл. 123-124°С (из гексапа),
17,2° (метанол, С
1,98). ИК-спектр : 3240 (оксигруппа), 700
(мопозамешенный смнил).
Найдено, %: С 77,93; Н 9,53, 9,36.
C..
Вычислено, %: С 78,62; Н 9,71.
Выделение цис- и г/7анс-изомеров Ы-(а-феицлэтил)-4-кетопергидрохиполииа.
К эфирному раствору 1,35 г смеси изомеров N- (а-фенилэтил) -4-кетонергидрохиполина прибавили эквивалентное количество пикриновой кислоты в эфире, выпавший осадок отфильтровали, получили 2,45 г (96%) пикрата 1 -а-фенилэтил-4-кетопергидрохинолииа. При перекристаллизации из метанола были выделены два пикрата с различной растворимостью. 1,05 г пикрата транс-изомера (Ша), т. пл. 210-21 ГС (из метанола), Rf 0,53( бензол : ацетон 4 : 1, силу фол).
Найдено, %: С 56,71, 57,05; Н 5,59, 5,40.
C23H2608N,,.
%: С 56,78; П 5,39.
Вычислено, 0,58 г пикрата г{ыс-изомера Выделено 185-186°С (из метанола), Rf
(1Пб), т. пл. ацетон-4 : 1, силуфол). Смешан0,41 (бензол ная проба пикратов дает депрессию температуры плавления (174-175°). 1,05 г пикрата - фенилэтил-4-кетоцергидрохинолина разложили добавлепием 40%-ного раствора NaOH до гцелочпой реакции и экстрагировали хлористым метиленом, сушили сульфатом магния, фильтровали через окись алюминия, растворитель упарили, получили 0,45 г (81%) ijuc-N-a - фенилэтил-4-кетопергидрохинолина, т. пл. 75-77°С (из гексана). В дальнейшем оказалось, что 1{ыс-изоме-р (III6) можно выделять непосредственно из смеси изомеров Ы-а-феиилэтил-4-кетопергидрохиполииа. При охлаждении до -60° 3,77 г смеси изомеров в гексапе выпадает белый осадок, после перекристаллизации которого при комнатной температуре из гексана получили 1,23 г. (33%) 1{ыс-М-а-феннлэтил-4-кетопергидрохинолина, т. нл. 75-77°С (из гексана), Rf 0,66 (бензол: ацетон 6:1, силуфол), Rf 0,53 (петролейный эфир : эфир 3 : 2, ). ИКспектр 1718 (С 0), 1342, 1307, 1271, 1232, 1215, 1205, 1180, 1141, 1110, 1070, 898, 862, 783, 746, 702. УФ-спектр (в метаноле): Ятах 253 им, Ig 8 2,68; Ятах 258 им, Ige 2,67; Arnax 264 нм, Ige 2,56. Найдено, %: С 79,56, 79,36; Н 8,98, 8,90. C,7H23NO. Вычислено, %: С 79,33; Н 9,01. Спектр ПМР (CCI,,): б 1,21 м. д. (дублет от протонов метильной грунны фенилэтнльного заместителя), б 4,4 м. д. (квадруплет от протона метильной группы фенилэтильного заместителя), б 7,2 м. д. (сигнал от протонов фенильного ядра). +293° (С 0,52, 1 0,1 дм, гексан). Маточный раствор после выделения основного количества цыс-изомера (П1б) содержит оба изомера, разделить которые вымораживанием не удается, поэтому получение трансизомера проводили выделением из пикрата. 1,4 г пикрата разложили добавлением 40%ного раствора NaOH, экстрагировали хлористым метиленом, сушили сульфатом магния, фильтровали через окись алюминия, растворитель упарили, получили 0,7 г (95%) трансN - (а-фенилэтил)-4-кетонергидрохинолина в виде светло-желтого масла. Rf 0,53 (бензол : ацетон 6 : 1, силуфол), Rf 0,53 (нетролейный эфир : эфир 3 : 2, AlgOa). ИК-снектр, 1714 (С 0), 1309, 1287, 1250, 1222, 1190, 1175, 1141, 1084, 1007, 881, 840, 767, 702. УФспектр (в гексане): Ятах 252 нм, Ig е 2,79; Ятах 258 нм, Ige 2,72. Спектр ПМР (СС1.,): б 1,3 м. д. (дублет от протонов метильной группы фенилэтильного заместителя), б 3,75 м. д. (квадрунлет от протона метильной группы фенилэтильного заместителя), б 7,2 м. д. (сигнал от протонов фенильного ядра). Найдено, %: С 79,33; 79,50; Н 9,17, 9,03. CiyHaaON. Вычислено, %: С 79,33; Н 9,01. tMC 180°С (С 0,09; / 0,1 дм, гексан). олучение ацетата 4-кетопергидрохинолина (IV). В нрибор ДЛЯ гидрирования поместили 0,5 г (1,95 ммоль) чис-(Ы-фенилэтил)-4-кетопергидрохинолнна в 20 мл ледяной уксусной кислоты Н 0,1 3 свежеприготовленной палладиевой черни. Гидрирование проводили при комнатной температуре в течение 15 мин, катализатор отфильтровали, растворитель упарили в вакууме, получили 0,4 г () ацетата Гуоан(:-4-кетопергидрохинолина, очищенного возгонкой в вакууме, т. пл. 143-144° (в занаянном капилляре. ИК-снектр, еж-: 1730, 1660, 1340, 1315, 1290, 1270, 1230, 1160, 1140, 1037, 1020, 925, 850, 732. УФ-спектр (в метаноле): Ятах 220 нм, Ige 2,78; плечо 290 нм, Ige, 1,60; М |да-72° (диоксан). Масс-спектр: ник молекулярного иона с массовым числом 153 (свободное основание). Найдено, %: С 61,95, 61,82; Н 8,98, 8,92. С||Н, . Вычислено, %: С 61,95; Н 8,98. Получение гранс-4-кетопергидрохинолнна (V). 0,2 г ацетата (IV) разложили 40%-ным раствором NaOH, экстрагировали , сушили сульфатом магния, растворитель отгоняли в вакууме, получили 0,14 г (98%) 4-кетоиергидрохинолина, т. пл. 59-60°С, Rf 0,42 (бензол : ацетон) 1 : 1, АЬОз). ИК-спектр: 3200 еж- (N-Н), 1714 о;- (С 0). УФсиектр (в гексане): Ятах 223 нм, Ige 2,96; плечо 280 нм, Ige 1,86; М -17° (С 0,14, 1 0,1 дм, гексан). Гидрирование транс-N- (ос-феннлэтил) -4-кетонергидрохинолпнаВ прибор для гидрирования поместили 0,5 г (1,95 ммоль) траяс- -(а-фенилэтил)-4-кетопергидрохииолина в 20 мл ледяной уксусной кислоты и 0,1 г палладиевой чернн. Гидрнрование проводили при комнатной температуре в течение 15 мин, катализатор отфильтровали, растворитель упарили в вакууме, получили 0,4 г (97%) ацетата 7/занс-4-кетопергидрохинолина, очищенного возгонкой в вакууме, т. пл. 144-145°С (в запаянном капилляре), смешанная проба ацетатов, полученных из цис (1116)- и транс (111а)-изомеров не показала депрессии температуры плазлеиия. Спектральные характеристики обоих ацетатов (IV) идентичны. Предмет изобретения 1. Способ получения онтнчески активных г;)анс-4-кетопергидрохинолнна или его производных общей формулы где R - водород или фенилэтнл, отличающийся тем, что онтически активный метиловый эфир р-(К-а-фенилэтил)-аминоиропионовой кислоты подвергают взаимодействию с циклогексаноном в среде органического растворителя в присутствии трифторускусной кислоты, нолученный нри этом оптически активный N- (а-фенилэтил) -Д °-4-кетооктагидрохинолин восстанавливают алюмогидридом лития и образовавшийся цис- и TpaHc-N-(aфенилэтил) -4-кетопергидрохинолин выделяют или подвергают гидрогенолизу в ирисутствии катализатора для получения оптически активного транс-4-кетопергидрохинолина нзвестным способом. 7 2. Способ по п. 1, отличающийся тел, что в качестве органического растворителя применяют абсолютный ксилол. 8 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладиевую чернь.
