1
Изобретение касается получения никотиноил-й /-метионина, который может найти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения нитробензоилглицилглицина взаимодействием азида бензолглицина с эфиром глицииа.
С использованием такого способа получают новое соединение - иикотиноил- /-метионин, обладающий фармакологической активноностью.
Предлагаемый способ получения никотиноил-й/-метионииа заключается в том, что метионин подвергают взаимодействию с азидом никотиновой- кислоты, например, при комнатной температуре в щелочиой среде. В качестве щелочного агента используют 1 и. раствор едкого натра. Целевой продукт выделяют известным способом.
Исходный азид никотиновой кислоты получают действием нитрита натрия в кислой среде на гидр азид никотиновой кислоты, последний, в свою очередь, синтезируют из эфира никотиновой кислоты и гидразингидрата.
Пример 1.
А. Этиловый эфир никотиновой кислоты. Смесь 200 г никотиновой кислоты, 500 мл абсолютного спирта и 162 мл концентрированной серной кислоты кипятят на водяной бане 5 час, упаривают, остаток (масло) выливают
в 1000 мл ледяной воды. Смесь нейтрализуют насыщенным раствором Ма2СОз до рН 7,6. Осадок отфильтровывают, фильтрат экстрагируют несколько раз хлороформом. Хлороформный экстракт сушат безводным Na2S04, упаривают в вакууме растворитель, остаток перегоняют, отбирая фракцию с т. кип. 108- 109°С/1-2 мм рт. ст. Выход 126,9 г (51% от теоретического); п 1,1060.
Б. Метиловый эфир никотиновой кислоты.
Получают аналогично описанному выше этиловому эфиру никотиновой кислоты кипячением смеси 100 г никотиновой кислоты, 252 мл сухого метанола и 84 мл концентрированной серной кислоты. Выход 64 г (57,5% от теоретического); т. пл. 42-43°С; т. кип. 204°С.
Пример 2. Гидразид никотиновой кислоты.
А. Смесь 45,7 г этилового эфира никотиновой кислоты и 30 г 50%-ного гидразингидрата нагревают на водяной бане 30 мин, охлаждают, выпавщий осадок фильтруют, промывают холодной водой, спиртом, сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 29,1 г (70,1% от теоретического); т. пл. 162-164°С.
Б. Смесь 31,2 г метилового эфира никотиновой кислоты и 22,7 гидразингидрата нагревают аналогичным образом, охлаждают, получают 28,8 г (92,6% от теоретического) с учетом вещества из маточника; т. пл. 161°С.
Смешанная проба плавления не дает депрессии с гидразидом, полученным по методу А из этилового эфира никотиновой кислоты.
Пример 3. Азид никотиновой кислоты.
К раствору 29,1 г гидразида никотиновой кислоты в 43 мл концентрированной соляной кислоты и 22 мл воды прибавляют при 0°С по каплям раствор 32,5 г нитрита натрия в 43 мл воды. Осадок отфильтровывают, фильтрат подщелачивают 20%-ным раствором ЫагСОз и отфильтровывают дополнительное количество азида. Общий выход 31,2 г (99,5% от теоретического); т. пл. 48-49°С.
Пример 4. Никотиноил-й/-метионин.
Смесь 24,3 г азида никотиновой .кислоты, 24,2 г метионина и 162 мл 1 н. NaOH перемешивают 8-9 час лри 20°С, поддерживая щелочную среду реакционной массы (рН 10) добавлением 1 н. NaOH. Смесь оставляют на ночь, упаривают досуха, остаток растворяют при нагревании в минимальном количестве
воды, подкисляют 2 н. НС1 до рН 3,5, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают небольщим количеством ледяной воды, сущат в вакуум-эксикаторе. Выход 29,3 г (70% от теоретического). После кристаллизации из горячей воды выход 51% (от теоретического); т. пл. 213-214°С.
Найдено, %: С 51,41; 51,16; Н 4,78; 5,01; N 11,92; 12,17; S 12,59; 12,52. Вычислено, %: С 51,95; Н 5,67; N 11,02; S 12,61.
Предмет изобретения
1.Способ получения никотиноил-й(/-метионина, отличающийся тем, что у тилтио-а-аминомасляную .кислоту (метионин) подвергают взаимодействию с азидом никотиновой кислоты в щелочной среде с последующим выделением целевого продукта известным способом.
2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочного агента используют 1 н. раствор едкого натра.
