Способ получения (1-п-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-3-индол) ацетоксиуксусной кислоты или ее солей Советский патент 1975 года по МПК C07D27/56 

водорода (1 час) отфильтровывают катализатор, фильтрат сгущают в вакууме и соединение кристаллизуют при помощи добавления петролейного эфнра. Соединение плавится ири 149,5-150,5°С {определено на микроблоке Кофлера).

Выход составляет 19,4 г (93% от теоретического).

Вычислено, %: С 60,72; Н 4,36; С1 8,52; N 3,36

CaiHigCINOe.

Найдено, %: С 61,36; Н 4,39; С1 8,43; N 3,39

Соль натрия получают при обработке раствора кислоты в метаноле с раствором натрия в метаноле.

Пример 2.

а)Бензиловый эфир 1-(г-хлорбензоил)-5 метокси-2 - метил-3 - индолацетокси уксусной кислоты.

5,2 г п-метоксифенилгидразина суспендируют в 25 мл ледяной уксусной кислоты и 90 мл воды и, размешивая при комнатной температуре, медленно разбавляют 10 г бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты. После размещивания в течение 1 часа смесь экстрагируют путем встряхивания с толуолом, раствор толуола промывают водой до нейтральной реакции, высущивают и сгущают. Получают 15,1 г бензилового эфира (п-метоксифенил)-гидразона левулиноилоксиуксусной кислоты (коричневатое масло), которое не очищают, а растворяют в 25 мл абсолютного пиридина, затем добавляют 100 мл эфира и при 0°С смещивают с раствором из 8,7 г п-хлорбензоилхлорида в 50 мл эфира, иропуекая азот. После кипячения в течение 2 час под азотом, раствор охлаждают, промывают нейтрально водой, высушивают и выпаривают. Получают 19 г (сырой выход) Л«2-(д-хлорбензоил)-Л(2)-(п-метоксифенил)-гидразон бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты. Этот продукт, не очищая, поглощают в 75 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 5 час нагревают до 80°С. После выпаривания ледяной уксусной кислоты в вакууме следует переработка согласно примеру 1. Выход бензилового эфира 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2метил-3-индолацетокси уксусной кислоты составляет 11% от теоретического (в отнощении к примененному гидразину во всех ступенях).

б)(/г-хлорбензоил)-5-метокси - 2-метил3-индолацетокси уксусная кислота.

50,6 г(0,1 моля) бензилового эфира 1-(пхлорбензоил)-5-метокси-2-метил - 3-индолацетокси уксусной кислоты гидрируют в течение 15 мин в 300 мл абсолютного диметилформамида в присутствии 5 г 5%-ного палладия на угле при 20°С и поглощении рассчитанного количества водорода. К фильтрованному через кизельгур продукту гидрирования добавляют (до помутнения) около 200 мл воды и кристаллизуют раствор при 5°С. Кристаллизат отсасывают, промывают водой и высущивают в вакууме. Выход 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-З-индолацетокси уксусной кислоты

составляет 39 г (94% от теоретического). Соединение плавится при 148-149°С, (определено в приборе Меттлера).

Пример 3. 180 г (0,503 моля) 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2 - метил-3-индол уксусной кислоты растворяют в 900 мл диметилформамида, смешивают с 35 г растертого безводного карбоната калия и размешивают в течение 45 мин при 50°С. Затем добавляют 128 г (0,558 моля) бензилового эфира бромуксусной кислоты и смесь размешивают еще в течение 3 час при 50°С. После выпаривания диметилформамида в вакууме остаток растворяют в хлороформе, несколько раз промывают водой, высущивают сульфатом натрия и затем хроматографируют на окиси алюминия. Элюат выпаривают и остаток выкристаллизовывают из спирта, Образовавщийся бензиловый эфир 1-(п-хлорбензоил)-5 - метокси-2-метил-З-индолацетокси уксусной кислоты плавится при 93-94°С, выход составляет 81%. Этот бензиловый эфир превращают в свободную кислоту описанными в примере 1 или 2 методами.

Пример 4. 1,83 г (0,005 моля) бензилового эфира (5-метокси-12-метил-3-индолацетокси) уксусной кислоты смешивают с 5 г (0,022 моля) смещанного ангидрида моноэтилового эфира углекислоты и п-хлорбензойной кислоты и 0,1 мл триэтиламина и медленно нагревают до 120-130°С (температура ванны). По окончании выделения углекислого газа (30 мин) смесь охлаждают, растворяют в этилацетате, затем промывают раствором поваренной соли и органическую основу высущивают сульфатом натрия. Раствор фильтруют, сгущают и соединение кристаллизуют посредством добавления эфира. Выход бензилового эфира 1-(пхлорбензоил)-5 - метокси-2-метил-З - индолацетокси уксусной кислоты составляет 0,7 г (28% от теоретического), соединение плавится при 93-94°С. Его превращают в свободную кислоту указанным способом.

Пример 5. 0,61 г суспензии из гидрида натрия в 20 мл диметилформамида разбавляют 1,84 г бензилового эфира (5-метокси-2-метил3-индолацетокси)уксусной кислоты в 19 мл диметилформамида, размещивают под азотом в течение 20 мин при 0°С и затем добавляют 1,19 мл п-хлор бензоилхлорида. Смесь размешивают еще в течение 5 час под азотом при О-5°С, затем вводят в 115 мл эфира 115 мл ледяной уксусной кислоты и 230 мл ледяной воды. Слои разделяют, водную фазу многократно экстрагируют путем встряхивания с эфиром. Соединенные эфирные фазы промывают водой, высущивают и выпаривают в вакууме. Получают 1,7 г сырого продукта, который очищают хроматографией из циклогексана/ледяной уксусной кислоты (3:1) на кизельгуре. Выход 0,3 г (11,9% от теоретического) с т. пл. 92-94°С.

Образовавщийся бензиловый эфир -1-(/гхлорбеизоил)-5-метокси-2 - метил - 3-индолацетокси)уксусной кислоты переводят в свободную кислоту указанным способом.

Бензиловый эфир (5 - метокси - 2 - метил - 3иидолацетокси)уксусной кислоты получают следующим образом.

225 г 92%-ноге 4-метоксифенилгидразингидрохлорида и 347 г бензилового эфира левулиноилоксиуксусной кислоты суспеидируют в 1,3 л ледяной уксусной кислоты и размешивают в течение одного дня при комнатной температуре. Затем температуру медленно повышают до 50°С и размешивают в течение 3 час. Затем ледяную уксусную кислоту в значительной степени отдистиллируют в вакууме и остаток вводят в ледяную воду. Водную фазу многократно экстрагируют с толуолом, соединенные вытяжки толуола промывают сначала раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают, выпаривают и остаток подвергают в вакууме молекулярной дистилляции.

Получают 328 г (74% от теоретического) бензилового эфира (5-метокси-2-метил - 3-индолацетокси) уксусной кислоты с т. кип. 210°С/ /0,001 тор.

Предмет изобретения

Способ получения 1-(/г-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индол ацетоксиуксусной кислоты или ее солей, отличаюш;ийся тем, что бензиловый эфир 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индол ацетоксиуксусной кислоты подвергают гидрированию водородом в среде органического растворителя, например уксусной кислоты, диметилформамида, в присутствии катализатора, например палладия, с последуюш,им выделением целевого иродукта в свободном виде или переведением его в соль известным сиособом.