СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЛ КИЛ СИЛ ИЛ ОКСИМИНОСТЕРОИДОВ Советский патент 1971 года по МПК C07J1/00 C07J7/00 

Изобретение относится к области получения Новых стероидных соединений, обладающих физиологической активностью.

Известен метод силилирования оксигрупи стероидных соединений гексаметилдисилазаном.

Предлагаемый способ отличается от известного тем, что гексаметилднсилазаиом силилируют оксимные группы стероидных соединений.

Описываемый способ получения триалкилсилилоксиминостероидов заключается в том, что стероиды, в оптически активной форме или в виде рацематов, содержащие одну или несколько кетоксимиых групп в системе колец и (или) в боковых цепях, насыщенные или ненасыщенные, содержащие или не содержащие свободных окснгрупп, этерифицированные оксигруппы, кетальные группы, или заместители, например галоген, алкенильные или алкинильные группы, подвергают взаимодействию с гексаалкилдисилазаном, например гексаметилдисилазапом, а при наличии в исходном стероидном соединении третичных оксигрупп добавляют триметилхлорсилан, в среде биполяриого апротопиого растворителя, с выделением целевого иродукта, преимущественно путем осаждения водой или экстракцией.

При комнатной температуре реакция силилирования протекает относительно гладко и с количественным выходом желаемого продукта, однако она может быть ускорена нагреванием реакционной массы на водяной баие. Повышение скорости реакции возможно также и в том случае, если к реакционной смеси добавить триметилхлорсилан, причем количество последнего должно быть выбрано таким, чтобы выделяющийся из него хлористый водород мог быть связан аммиаком, образующимся из гексаметилдисилазана. Этот вариант исполнения способа уместен в случае, когда должны быть просилилированы одновременно и третичные гндроксильпые групны. Все полученные в соответствии с изобретением триалкилсилилоксимииостероиды гидролизуются уже в присутствии незначительных количеств кислоты при одповременном восстановлении оксима. В различных случаях для расщепления достаточно растворптеля, способного отщеплять протон, напрпмер спирта. В связи с этим установлено, что несмотря на высокую чувствительность триалкилсилилоксиминостерондов к гидролизу, выделение соединений из реакционной смеси можно осуществлять добавлением к реакционной смесн воды, в результате чего происходит выделение кристаллического продукта, или путем эксграг11розаиия лридукта из водио11 фазы расгво знтелям 1, ис с-г-со иылЫ

протоны. ДлЯ iTOU ..Ю/гЦ :.р ДПОЧТНте. ис 10Л1 :тива 1 ь угли1;о;:.ороды, ivai-; н-гексап илы Oci.jau.

Ec.iw используемые стере; идке 01.с11л1Ы до11о;1)1ителы10 содержа саюОоддые ;:;дриксл;1 ;иые груалы, то их равиыл; образол : ож;10 силплирова1b. В сгеро;1дах, содер ка1;хих ациjiHpoBaHUbie гидроксилы;ио ;руии1.| дли сложноэфириые гру1;иирозкк, их оетаегс UXTijKo сохранить, iiocivojibxx они ечитаютея р;д1Иоде:1иыми с имеющ1П1ися и ие;чОторых случаях га логеиовыми заместичслягаи, д1ЮЙиылЛ1 д ipou1 ыми связями. Кетали ие додвергаются атаке, бла1ода 1я чему дояв тяегся возможиоегь частичио кетализироБат: с-ерсиды е дескольдими 1сетогруииами и ;1срсво,д1ть еще свободди1е кетогрупиы в OKCUMi) и оксимсидиловые эф Иры.

ПредлагаеЛЬд: з соответствии с настоящим изобретением способ иоззоляет долуиигь триал кисилнлохсилшиостероиды U иро; 1ышлсниом маснггабе с иез ;ачн1е.ты;011 зафатой рабочего времени н нз дс1ходосгунных дсхо,тных ве деетв. В нрогивоиодожность относительно труд нерастворимым океимам, тр на.; кил си лилоксиминостеронды нроявляют чрезвычайно хорошую расгворнмость в дниндах, что иевозможно иредвиде1Тз заранее.

Различные соеди1;еиня, иолучедиыс в соответствии с нас:оящ :м нзобретснне: 1, обладают норазнтельной физиологической активностью. В связи с хорощей растворимостью в ,Д1Нндах эта активность открывав возл1С/кнос1: иоюльзовать иодуче)Д1ые еоедииеиия нрн ;риго;03лении сиеднальных иреиаратов.

П р и м е р 1. 3-Метокси-17-грт1етндсилнлоксимино-Л --эстратриен.

1 е /}-3-метоксн-д7-оксимн1;о-Л -эeipaтриепа растворяют в 10 мл диметиланетамида и нолучеииый раствор слхегиньают с 3 мл гексаметилдиснлазана. Реакнноииую оставляют стоять ирн шмнатио1; темиературе в течение одного дня, а затем смеи 1ивают с водой н отсасывают выделившийся в осадок кристаллический нродукт, который иро:,1ывагот водой и высушивают на воздухе. Тезтиература илавлення 72-76°С.

После нерекрнсталлнзанции нз к-гексана (980 мг) т. ил. 75-78 ; HD , гексан).

Пример 2. /,-3-Метокси-; 7-т)и:.1етнлсилилок-снми1Ю-А ()--эстратриеп.

1 г 1-3-метокси-17-окснмино-А- -эстратриена растворяют в 15 мл диметклсульфоксида и полученный раст)юр смешивают с 3 мл гексаметилдиснлазана. Реакдиониую с,месь оставляют стоять Т1ри комнатной темиературе в течение дия. После обработ -;и. ироизведеныой аыалогичио описанной в ирнмере 1, получают 960 мг триметилсилилоксимииосоедииения. Темиература нлавления продукта 74-77°С. После перекристаллизанн ; из я-гексана продукт имеет температуру илавлеиия 75-78°С. -56° {С 1, гексан).

П р и Д1 е р 3. 1 /-Анетокси-7-триметилсилилоксимиио-А -андростадиеи.

200 мг 17р-ане1Окси-7-оксимнио-А -андростадиена растворяют в 2 мл диметилформамида, ири ото;5ленный раствор смешивают е 0,6 мл гексамегилдисилазаиа и реакционную смесв выдерживают в течение ночи ири комнатной температуре.- Выделившееся в виде кристаллов после добавления к реакционной

смеси воды вещество иромывают водой и зат-е л иерекриетадлизовывают из гекеана. Получают I фракц по в количестве 135 мг, т. ил. ПО-ПЗС; а 292°(С 1, гексан); /..макс 2/7 t: X 16GOO.

Аналогично примеру 3 из соответетвующих оксимипостероидов иолучают следующие сое-д.ииения:

3 - трим,етилсилилокси - 17 - триметилсилилоксимино-А--Д1 -экстратриен; т. ил. 73-75°С;

17f) - триметнлсилилокси - 3 - триметилсилплоксимниоэкстреп; г. ил. 80-90°С (смесь изомеров) ;

3,6 - дитрнметилсилилоксимипонрегнан - 20этиденкетадь, т. пл. 112-1}5°С;

Г/р-ацетокси - 4 - хлор - 3 - триметилсилилоксимиио-А-аидростеп, т. ил. 119-126 С (смесь изомеров);

- ироинопокси - 3 - триметилсилилоксимино-А--андростен, т. ил. 130--133°С (смесь нзомеров);

3,20-дитриметилснлилокси.миио - А - ирегнен, т. ил. 90-130°С (смесь изо.меров);

ЗУ., 6а - диацетокси - 17а - окси - 20-тр11метнлсилилоксдминопрегнан, т. ил. 155-160°С.

П р и м е р 4. 1 3 За, 6о,-диацетокси-20-оксимипоирегнана растворяют в 10 мл диметилформамида, иолученный раетвор с.мешивают с 2 м-л гекса.метилдисидазаиа и 0,6 мл триметилхдорсилаиа и реакциониую смесь выдерживают в тече1П-1е ночи ири кодщатно ; темнературе. После добавления к реакционной смеси воды происходит выделение кристаллического иродукта. Получают 1 г трилштилси.ти.токсиминосоединен 1Я. Продукт нерекрнсталлизовывают

нз K-reKca;ia; т. 1:л. 146-149 С, + (С 1, н-гексан).

Аналогично примеру 4 из соответствующих оксиминоетероидов иолучают следующие соедипения.

3,16-дитриметилсилллоксн - 17 - триметилеиЛНЛОКСИД1ИНО - ,..i(io) .. экстратриен; т. нл. 140----142°С-,

D, L-3 - метокен-16,Г7-дитриметилеилилоксимнно-А13 --экстратетраен; т. нл. 128-132°С; 3-д етокси-16,17 - дитриметилсилилоксимннодьз.5(10).экстратриен, т. нл. 139-143 С;

3,17 - дитриметилеилилоксимино - А - андростеи; т. ил. 128---13ГС;

За, 6с7.-д 1ацетокси-20-триметилсилилоксимннои регие1;, т. пл. 149-150 С;

3-(2-тетрагидропиранилокси) - 17-триыетилсилилоксимино - Д1.з.5(0) - экстратриен, т. пл. 114-118°С;

17а-этииил - 17(5 - триметилсилилокси - 3-триметилсилилоксимино - Д - эстрен, т. пл. 110-115°С (смесь изомеров).

Предмет изобретения

1. Способ получения триалкилсилилоксиминостероидов, отличающийся тем, что стероиды, в оптически активной форме или в виде рацематов, содержащие одну или несколько кетоксимных группировок в системе колец и (или)

в боковых цепях, насыщенные или ненасыщенные, содержащие или не содержащие свободных оксигрупп, этерифицированные оксигруппы, кетальные группы или заместители, например галоген, алкенильные или алкинильные группы, подвергают взаимодействию с гексаалкилдисилазапом, например гексаметилдисилазаном, в среде биполярного апротонного растворителя.

2. Способ по н. 1, отличающийся тем, что триалкнлсилилоксиминостероиды- выделяют осаждением водой или экстракцией разбавленного водой реакционного раствора, с последующей кристаллизацией.