ВСЕСОЮЗИДЯ I[шшно-та^й :^. нннБИБЛИОТЕКА Советский патент 1972 года по МПК C07C311/52 C07D231/50 C07D261/14 C07D275/02 

Изобретение относится к получению производных арилсульфоннламидов, а именно к получению их семикарбазидных производных общей формулы ORО. (СН г)л,С- N-Y-A- SO KHC-NH-NC VR4 где R - водород :i.4ii алкил; Ri -н R - водород, галоген, алкил, арил, аралкил или циклоалкил, замещенный галоидом, алкплом, алкоксилом НЛП трифторметнльной группой; R3 и R- вместе с атомом азота, с которым ОНИ связаны, образуют насьпценный «лн ненасыщенный моно- нли нолиннклический радикал, который содержит в цикле атом азота, кислорода или серы, сульфоксидную илн сульфоновую группу, вместе с тем, циклический радикал может быть замещен алкнлом, алкоксилом, гидроксилом или карбонилом; X - кислород, сера или азот, причем азот может быть замещен атомом водорода, алкилом, аралкилом или арнлом, содержащим алкил, алкоксил, трифторметильную группу или галоген; Y - линейный или разветвленный Ci-Csалкил;п 0-4. Кроме производных семикарбазида можно получить их соли со щелочными илн щелочноземельными металлами. Известны соединения аналогичные N-(4-Meтилбензолсульфонил) -N-бутилмочевине, которые снижают содержание сахара в крови. Производные семикарбазида формулы I в несколько раз эффективнее известных соединений. Способ нолучеиня производных семикарбазнда заключается во взаимодействии гидразинов общей формулы HoN-NR R, где R и R имеют указанные выше значения, нли их солей с ациламиновыми производными арилсульфониламида общей формулы 1 -4 (СН г )пС- N-Y-f f S OjNHC- A

R, Ri, R-, X, Y I n имеют указанные .выше значения, или с соответствующими арилсульфонилизоцианатами общей формулы

О R

1 i I ,II I /

R-f- -i-(CH)nC-N-Y-f |-S02:N C 0 f( } .--J

гдй R, &, , Л, li П ямеюг указанные выюе зиачеш1я.

Пример 1. Нагревают 40 мин ирн перемешивании с обратным холодильником 92,8 г (0,3 моль) (3-метилизокеазолил- 5 -карбонамидо) -этил -бензол-сульфонам11да) иолучен .из 3-метилизоксазол- 5 -хлорида карбоновой кислоты .и 4-(р-амиио-этил)-бензолсульфонамид-гидрохлорида в .ниридино, т. ил. 2L9-220.С) в 1,5 л метилэти:лкетона с 82,8 г (0,6 .моль) иылевндиого .иоташа. После охлаждения до комнатной температуры прикапывают 47,3 г (0,5 моль) метилового эфира хлормуравыпшй кислоты, размешивают 15 мин при комиатиой температуре, 4 час с обратным холодильником, отсасывают в горячем состоянии и промывают метнлэтилкстонрм. Раствор остатка в воде осветляют активироваппым углем и нодкнсляют фильтрат соляпой кислотой. Выиавнгий осадок отсасывают, иромывают водой и сушат-.- Получают 85,6 г (77%) N-{4- p-(3 - метилнзоксазолил 5 - карбоиамидо)-этил - беизолсульфоиил}метилуретаиа, бесцветиый мелкокристаллический иорошок, т. ил. , 7,3 г (0,02 моль) которого растворяют в 150 мл метанолу, добавляют 2,5 г (0,022 моль) Ы-амииогек:аметилепимииа. Л1ета1юл отгоняют в вакууме, остаток .нагревают 30 М.11Н до ПО-120°С, затвердевающую при этом .массу перекристаллизовываЮт -из этапола. Получают 6,2 s (69%) 4-{4 jj-(3 - .метилизоксазолнл - 5 -карбона.До)этил -бензосульфонил}-1,1 - гексамет| леисемнкарбазида, бесцветиые кристаллы, т. пл. 194°С.

При м е.р 2. Аиалогичио примеру 1 из 4{р- 5 - метилизоксазолил - 3 -карбонамндо этнл}-бензолсул.ьфонам«да (получеп из 5-метил113оксазол- 3 -хлорида карбоновой ршслоты и 4-(р-амииоэтил) - бепзолсульфонамид-гидрохлорнда в ниридине, т. пл. 213-214°С) и метилового эфира хлормуравьипои кислоты с выходом 69% получают Ы-{4- р-(5-метилизоксазолил - 3 - карбонамндо)-этил - бензолсульфонпл}-метплуретан, бесцветные кристаллы, т. пл. 173°С.

Из иолучеииого сульфоннлуретапа и N-аминогегссаг.штиленимина с выходом 70% получают 4-{4- р-(5-метилизоксазолил- 3 - карбоиамндо)-этил - бензосульфонил}-1,1.-гексаметиленсем11карбаз11Д, бесцветные кристаллы, т. пл. 189°С.

.рбонамидо) - этил - бензолсульфонпл)1,1 - (Г,4-этано) - пентаметиленсемикарбазид, бесцветиые кристаллы, т. ил. 197°С.

Пример 4. Диалогично примеру 1 из иолученного в-примере 2 сульфонилуретана и

N-аминоизохинуклидина получают 4-{4- р-(5метилизоксазолил - 3 -карбонамидо)-этил беизолсульфоиил} - 1,-(,4- этано)-пентаметилеисемикарбазид, бесцветные кристаллы,

т. ил. 190°С. Пснользуя N-aMMHOHHnepHAHH, Nаминоморфолии «ли З-метил-4-амииотиоморфолии-1-двуокись, получают 4-{4- р-(5-метилизоксазолпл- 3 - карбоиамидо)-этил - беизолсульфонпл}-1,1-иентаметилеисемпкарбазпд, т. ил.

185°С, (5-метилизоксазолил- 3 -карбонамидо)-этил - бензолсульфонил}-, - (окоидиэтнлен)-семнкарбазцд, т. ил. 174° С, или 4-{4- р(5 - метилнзоксазолил- 3 - карбонамндо)-этил бензолсульфонпл}-, - (2-метилсульфоиилД|Иэтилен)-семикарбази.д, т. ил. 180°С, соответственно.

П р и м е р 5. Аналогично npHAiepy 1 из 4-(3метилпзоксазолил- 5 - карбоксамндо) - бензолсульфопамида, т. ил. 249°С (иолучен из 3-метилизоксазол-{5 -хлорида карбоиовой кислоты и 4-аминобензолсульфонамид-г«дрохлорида в ииридиие), получают соответствующий сульфоиилуретаи, т. пл. 244°С, ири взаимодейст.вии которого с N-амииогексаметилеиимииом иолучают (З-метилизоксазолил-И-карбоксамидо)- беизолсульфоиил -1,1 - гексаметнленсемикарбазид, бесцветиый мелкокристаллический иорошок, т. пл. 227°С. При взаимодействии с N-аминоморфалином получают (3-метялизоксазолил- 3 -карбоксам«до) - бензолсульфонил -1,1- (оксидиэтилеи) -семикарбазид, т. лл. 243;С.

Пример 6. При взаимодействии 4-(5-метилизоксазолил- 3 - карбонамидо) - метил -бензолсульфонамида, т. пл. 210°С (иолучен «з 5метнлнзоксазолил- 3 -хлорнда карбоновой кислоты и 4-аминометилбензолсульфонамид-гидрохлорпда в инрндине), аналогично примеру 1 получают соответствующий сульфонилуретан,

т. ил. 172°С, при обработке которого N-аминогексаметиленимином получают (5-метилизоксазолил - 3 - карбонамидометил) - беизолсульфонил - 1,1 - гексаметиленсемикарбазид, т. пл. 180° С, бесцветный мелкокристаллическнй .иорошок, а .пр.и обработке N-аминоморфолином - 4-{ 4-метилизоксазолил- 3 -карбоксам.идометил - беизолсульфонил}-1,1-(оксидиэтилен)-семикарбазнд, т. .пл. 225° С.

Пример 7. Из (5-метилизоксазолил 3 -карбонамидо)-этил - бензолсульфонамид, т. нл. 169-171°С (получен из 5-метилизоксазол- 3 -хлорида карбоиовой кислоты и 4-(аам«ноэтнл)-бензолсульфонамида в пиридине), и метилового эфира хлор муравьиной кислоты

аналогично примеру 1 получают соотв.гтствующий сульфонилметнлуретан, т. пл. 74°С, при взаимодействии которого с N-аминогексаметиленимином получают 4-{4- а-(5-метил«зоксазолцл- 3 -карбонамидо) - этил - бензолсульфо18Г€, бесцветный- мелкокристаллический- по-рошок.

Пример 8. Аналогично примеру 2 из 4- а{5-метил.ИЗоксазолил - 3 -карбоксамидо) -пропил -бензолсульфонам;ида- (получен из 5-метил.- изоксазол-3-хлорида- карбоновой. кислоты и 4-(а-а.минопропи-л) - бенз.олсульфонамид-гидрохлорида в пиридине, т. пл. 165С) и мет илового эфира хлормуравьиной кислоты получают N-{4- a-(5 - метилизоксазолил- 3 - карбоксамидо)-пропил - бензолсульфонил} - метилуретан, т. пл. 146-148°С, при взаимодействии которого с Ы-ам«ногексаметиленимииом получают 4{4- а-(4 - метилизоксазолил- 3 -карбоксамидо)пропил - бензолсульфонил}-1,1 - гексаметиленсемнкарбазид, т. пл. 161°С.

Пример 9. Как в примере 2, из (4,5тетраметиленизоксазолил- 3 - карбоксамидоэтил -бензолсульфонамида (получен из 4,5-тетраметиленизоксазол-3-хлорида карбоновой кислоты .и 4-(р-амииоэтил)-бензолсульфоиамид-гидрохлорида в пиридине, т. пл. 175°С) и метилового эфира хлормуравьиной кислоты получают N- (4,5-тетраметиленизоксазол 3 -карбоксамидо) - этил - бензолсульфоиил}уретан, т. пл. 172°С, при взаимодействии которого с, :М-аминогексаметилеиимином получают 4-{4- |3- (4,5 - тетраметиленизоксазолил- 3 -карбокеамидо)-этил - бензолсульфонил}-1,1-гексаметилеисемикарбазид, т. пл. 180°С.

Пример 10. Аналогично примеру 2 из (1,5 - диметилпиразолил- 3 - карбоксамидо)-этия --бензолсульфонамида (получен из 1,5диметилпиразол-3-хлорида карбоновой кислоты и 4-(|3-аминоэтил)-бензолсульфонамид-гидрохлорида в пиридине, т. пл. 225°С) и метилового эфира хлормуравьиной кислоты получают N-{4- p - (1,5-диметилпиразолил- 3 - карбоксамидо)-этил -бензолсульфонил} - метилуретан, т. пл. 211°С, при обработке которого гексаметиленимином получают 4-{4- р- (1,5-диметил1ПИразол«л- 3 -карбоксамидоэтил - бензолсульфонил}-,1-гексаметиленсемикарбазид, т. пл. 186-188°С.

Пример 11. Как в примере 2, из (3метилизотиазолил - 5 -карбоксамидо)-этил бензолсульфоиамида (получен из 3-метилизотиазол- 5 -хлорида карбоновой кислоты и 4-(раминоэтил) - бензолсульфонамид - гидрохлорида в пиперидине, т. пл. 190°С) и метилового эфира хлормуравьиной кислоты получают N-{4- p-(3 - метилизотиазолил- 5 -карбоксамидо) - этил - бензолсульфонил{ - метилуретаи, т. пл. 16PC. При взаимодействии последнего с N-аминогексаметиленимином получают 4-{4 р-(3 - метилизотиазолил - 5 - карбоксамидо) этил -бензолсульфонил} - 1,1-гексаметиленсемикарбазид, т. пл. 171°С.

Пример 12. Аналогачио примеру 2 из (5-метилизоксазолил- 3 - - карбоксамидо)этил -бензолсульфониламида (получен из 5-мегилизоксазол- 3 -хлорида карбоновой кислоты и 3- (р-аминоэтил) -бензолсульфонамид-гидрохлорида в пиридине, т. пл. 115°С) и метилового эфира хлормуравьиной кислоты получают

N-{3- p - (5-метилизоксазолил- 3 -карбоксамидо) -этил -бензолсульфонил}-метилуретан, т. пл. 143°С, при обработке которого N-аминогексаметиленимином получают 4-{3- р-(5-метилизоксазолил- 3 -карбоксам«до) - этил -бензолсульфонил}-1,1--гексаметиленсемикарбазид, т. пл.

183°С.- - -,

П р Ц-ме р 13. При взаимодействии, как в примере 1, 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-хлорида карбоновой кислоты и 4-(раминоэтил) - беизолсульфонамид - гидрохлорида получают 4-{р- 3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол - 4-карбоксамидо -этил}-бензолсулъфонамид, т. пл. 194° С (смесь диметилформамид-вода), при o6pai6oTKe которого метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают N- {{4- (2,6-ди.хлорфеиил) -5метилизоксазол . 4-карбоксамидо - этил}-беязолсульфонил}}-метилуретан, т. ил. 158°С. Из

полученного уретана и N-аминогексаметиленимина синтезируют 4-{{4-{р- 3:(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол - 4 - карбоксамидо этил}-беизолсульфонил}} - 1,1 - гексаметиленселшкарбазид; т. пл. 86° С.

Пример 14. Аналогично примеру 1 последовательно из 3,4-дихлоризотиазол-5-хлорида карбоновой кислоты и 4-(р-аминоэтил)-бензолсульфонамид-гидрохлорида получают (3,4дихлоризотиазол - 5-карбоксамидо)-этил -бензолсульфонамид, т. пл. 170°С; из послсдиего и метилового эфира хлормуравьиной кислоты - N-{4- p - (3,4-дихлоризотиазо.п-5-карбоксамидо)-этил - бензолсульфонил} - метилуретан, т. пл. 52°С, и из полученного уретана и Nаминогексаметиленимина - 4-{4- р- (3;4-дихлоризотиазол-5- карбоксамидо) -этил -беизолсульфонил} - 1,1 - гексаметилеисемикарбазид, т. пл. 143-145°С.

Пример 15. Исиользуя методику иримера 1, из гидрохлорида 1-фенилииразол-4-хлорида карбоновой кислоты (получен из соответствующей карбоиовой кислоты и тионилхлорида) и 4-(р-аминоэтил)-бензолсульфонамид-гидрохлорида получают (1-феиилпиразол-4карбоксамидо)-этил -бензолсульфонамид, т. пл. 240°С, при обработке которого метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты сиигезируют N{4- р-(1-фенилпиразол - 4-карбоксамидо)-этил бензолсульфонил}-метилуретан, т. пл. 208°С.

Из полученного уретана и К-ампногексаметилимина получают 4-{4- р-(1 - фенилпиразол-4карбоксамидо)-этил - бензолсульфонил}-,1гексаметилеисемикарбазид, т. ил. 150°С.

Пример 16. Как в примере 13, из 3-феиил5-метилизоксазол-4-хлор; да карбоновой кислоты и 4-(р-аминоэтил)-бензолсульфонамид-гидрохлорида получают (3-феиил-5-метилизоксазол - 4-карбоксамидо)-этил -бензолсульфонамид, т. пл. 216°С, при взаимодействии которого с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты образуется Ы-{4- р-(3-фенил-5-метилизоксазол-4 - карбоксамидо)-этил - беизолсульфонил}-метилуретан, т. пл. 115-117°С. При обработке полученного уретана N-аминогексаметилизоксазол - 4-карбоксамидо)-э™л -беызолсульфонил} - 1,1 - гексаметиленсемикарбазид, т. пл. 84°С.

Пример 17. Аналогично примеру 16 из 4-хлор-5-метилизоксазол-3-хлорида карбоновой кислоты и 4-(р-аминоэтил)-бензолсульфонам«д-Г1Идрохлорида получают (4-хлор-5метилизоксазол - 3-карбоксамидо) - этил -бензолсульфонамид, т. пл. 193°С, при обработке которого метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают М-{4- р-(4-хлор-5-метилизоксазол-3 - карбоксамидо) - этил -бензолсульфонил}-метилуретан, т. пл. 129-131°С. Из полученного уретана и N-аминогексаметиленимина синтезируют 4- {4- |3- (4-хлор-5-метилизоксазолкарбоксамидо)-этил - бензолсульфонил}1,1-гексаметиленсемикарбазид, т. пл. 177° С.

Предмет изобретения

Способ получения производных семикарбазида общей формулы

R

-г- R

rhi

R3

1 || П1 , Л

Т

SO NHC-NH-N(

R-д Vгде R - ьодород или алкил,

RI и R2 - водород, галоген, алкил, арил, аралкил или циклоалкил, замещенный галогеном, алкилом, алкоксилом или трифторметильной группой;

R и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный «ли ненасыщенный моно- или полициклический радикал, содержащий в цикле атом азота, кислорода или серы, сульфоксидную или сульфоновую группу и замещенный алкилом, алкокснлом, шдроксилом или карбонилом;

X - кислород, сера или азот, причем азот замещен атомом водорода, алкилом, аралкилом или арилом, содержащим алкил, алкоксил, трифторметильную группу или галоген;

Y - линейный или разветвленный Ct-Cgалкил;

п О-4, или их солей щелочными или щелочноземельными металлами, отличающийся тем, что гидразины общей . формулы HgN-

-NR3R4, где R и R имеют указанные выше значения, или их соли подвергают взаимодействию с ациламииовыми производными арилсульфонамида общей формулы

онО

( А

R-1- - 4CH.i)nC -N-Y-4 I bOiNHCЧ /

где А - галоген, азидо-, алкокси-, арилокси-, алкилмеркапто-, арилмеркапто, замещенные амино-, циклоамино-, аминоацильные группы

R, RI, R2, X, Y и п имеют указанные выще значения, или с соответствующими арилсульфонилизоцианатами с последующим выделением целевых продуктов в чистом виде или в виде солей щелочных или щелочноземельных металлов известным приемом.