Способ получения арилалкиламинов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D209/46 A61K31/435 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

где Ri-Re n n имеют вышеуказанные значения,

подвергают восстановлению водородом в момент выделения в растворителе нри температуре от комнатной до температуры кипення используемого растворителя.

В качестве растворителя возможно использование ледяной уксусной кнслоты, воды или этанола.

Водород, исиользуемый для восстаиовления, иолучается реакиией ииика с уксусной кислотой или хлористого олова или олова с соляиой кислотой.

Можно осуществлять способ получения соединений обгцей формулы Тис использованием каталитического восстановления.

Если получают соединение общей формулы I, где iRs - водород, то его алкилируют, например, соответствующим алкилгалогенидом или диалкилсульфатом, или метилируют путем обработки смесью формальдегид - муравьиная кислота.

Полученные соединения общей формулы I с помощью неорганических или органических кислот можно переводить в их соли. В качестве кислот пригодны, например, соляная, фосфорная, бромистоводородная, серная, молочная, винная или малеиновая кислоты.

Пример 1. Гидрохлорид 2N-{3- 2-(3,4диметокси) - фенилэтилметиламино - пропил} -фталимидина.

А. 2N-{3- 2-(3,4 - диметокси) -фенилэтилметиламино - пропил) - фталимид. 5,04 г (0,02 моль) 1 - 2 - (3,4 - диметоксифенил)этилметиламино -3-аминопропана и 2,06 г (0,02 моль) ангидрида фталевой кислоты растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Затем сгущают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сущки сульфатом натрия отгоняют растворитель и получают аморфный продукт. Выход 6,1 г (79,8% от теоретического); Rf (бензол-ацетон 1:1) 0,4.

Б. Гидрохлорид 2Ы-{3- 2-(3,4-диметокси)фенилэтилметиламино - пропил}-фталнмидина. К 6,1 г (159 ммоль) 2М-{3- 2-(3,4-диметокси) - фенилэтилметиламино -иропил}фталимида, растворенного в 30 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 10 г цинковой пыли и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. С целью отделения цинковой пыли раствор фильтруют горячим и фильтрат сгущают в вакууме. Затем остаток растворяют в хлороформе и полученный раствор экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия и водой, сущат сульфатом натрия и сгущают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ - метанол 19:1).

Путем ирибавления эфирного раствора

хлористого водорода получают i-идрохлорид, который после обработки этплацетатом имеет т. пл. 146-148°С. Выход 2,25 г

(35% от теоретического).

Пример 2. Гидрохлорид 5,6-диметокси2М-{3- 2-(3,4-диметокси) - феннлэтилметнлaMiiFio -пропил}-фталимиди1 а.

А. 5,6 - Диметокси-2М-{3- 2- (3,4-диметокои) - фенилэтилметиламино - пропил)фталимид.

Получают аналогично примеру 1,А путем конденсации ангидрида 4,5-диметоксифталевой кислоты с (3,4-диметоксифенил)этилметиламино -3-аминопронаиом в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 9 -93°С.

Б. Аналогично примеру 1,Б получают

путем восстановления 5,6-диметокси-2-{3 2 - (3,4 - диметокси) - фенилметиламино пропил}-фенилимида цинковой пылью в

ледяной уксусной кислоте.

При сгущении элюата после хроматографии на силикагеле нолучают желаемое соедмненне в качестве маслянистого основания Rf (хлороформ-метанол 9:1) 0,25. Полученное масло растворяют в хлороформе и иутем обработки раствором соответствующей кислоты в эфире получают соли; т. пл. гидрохлорида 170-172°С; метанеульфоната 155-156°С; фумарата 128 130°С.

Пример 3. Гидрохлорид 5,6-диметокси2N-{3- 2-(3,4-диметокси) - фенилэтиламиио -пропил)-фталимидина.

А. 5,6 - Диметокси-2-N- {3- 2 - (3,4-диметокси)-фенилотиламино - пропил)-фталимид.

Получают аналогично примеру 1,А путем коиденсации ангидрида 4,5-диметоксифталевой кислоты с (3,4-диметоксифенил)-этиламино -2-аминонропаном в ледяной уксусной кислоте; Rf (хлороформ - метанол 9:1) 0,25.

Б. Гидрохлорид 5,6 - диметокси-2М-{3- 2(3,4 - диметокси)- фенилатиламино - пропнл) -фталимидина.

Получают аналогично примеру 1, Б путем восстановления 5,6-диметокси-2М-{3- 2(3,4 - диметокси) - феиилэтиламино - пропил)-фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. нл. 207-209°С. Пример 4. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси - 2N-{3- 2-(3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил)-фта л им ндниа.

А. 4,5-Метилендиокси-2М-{3-{2-(3,4-диметокси) - фенилэтилметиламиио - нропил)фталимид. 3,5 г (18 ммоль) ангидрида 4,5-метилендиоксифталевой кислоты и 4,5 г (18 ммоль) (3,4 - диметоксифенил)этилметиламино -3-амииопропана в 100 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, затем сгущают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и раствор последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. После сущки сульфатом натрия отгоняют растворитель и иолуча ют необходимое вещество в виде аморфного продукта; Выход 4,8 г (63% от теоретического); Rf (хлорофопм - метанол 9:1) 0,6.

Б. Гилрохлорид 5,6-метнлендиокси-2М-{3 2 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил)-фталнмидина. 4,8 г (И ммоль) 5,6 - метилендиокс - 2N-{3- 2- (3,4-диметокси) - фенилэтплметиламино -пропил}-фталимпд. в 40 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 5 г пинковой пыли; в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. По окоичаиии реакции цинковую пыль отфильтровывают из горячего раствора и фильтрат сгущают в вакууме. Затем остаток растворяют в хлороформе и хлороформную фазу экстрагируют путем встряхивания с насыщенным раствором карбоната натрня и водой, сушат сульфатом натрия и сгущают. Остаток растворяют в хлороформе и путем добавления эфирного раствора хлористого водорода осаждают гидрохлорид, который имеет т. пл. 237-239°С. Выход 1,5 г (30% от теоретического).

Вычислено, %: С 61,53; Н 6,51; N 6,24; С1 7,90.

Найдено, %: С 61,50; Н 6,49; N 6,24; С1 7,85.

При м е р 5. Гидрохлорид 5,6-этилендиокс и - 2N-{3 2-(3,4 - дпметокси) - фенилэтил метил амино -пропил}-фталимидина.

А. 4,5 - Этилендиокси-2М-{3- 2-(3,4-диметокси) - фенилэтилметиламипо - пропил} фталимид. Получают аналогично примеру 4, А путем конденсации ангидрида 4,5-этилендиоксифталевой кислоты с (3,4-диметоксифенил) - этилметиламина -3-аминопропаном в ледяной уксусной кислоте; Rf (хлороформ - метанол 9:1) 0,5.

Б. Гидрохлорид 5,6-этилендиокси-2М-{3 2 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимидина. Получают аналогично примеру 4, Б путем восстановления 4,5-этилендиокси - 2N-{3- 2-(3,4 - диметокси)-фенилэтилметиламино - пропил} фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 208-210 С.

Вычислено, %: С 62.26; Н 6,75; N 6,05; С1 7,66.

Найдено, %: С 62,10; Н 6,84; N 5,90; С1 7,67.

Пример 6. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси - 2N-{3- 2 - (3,4-метилендиокси)-фенилэтилметиламино - пропил}-фталимидина.

А. 4,5-Meтилeндиoкcи-2N-{3- 2- (3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино - пропил}-фталимид. 2,7 г (10 ммоль) 4,5-метилендиокси-Ы-(3 - хлорпропил) - фталимида и 1,8 г (10 ммоль) 3,4-метилендиоксифенилэтил-М-метиламина растворяют в 20 мл хлорбензола и после добавления 2,8 г (20 ммоль) измельченного карбоната калия кипятят в течение 8ч с обратным холодильником. Затем раствор фильтруют и

сгущают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на сил11каге,1е (хлороформ - метанол 19:1) и после упаривания основной фракции получают 2,1 г (51% от теоретического) необходимого соединения; Rt (хлороформ - метанол 9:1) 0,6.

Б. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси-2Ы-{3 2-(3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимидина. Получают аналогично примеру 10 путем восстановления 4,5-мeтилeндIюкcи-2N-{3- 2(3,4-метилендиокси) - фенилэтнлметиламино -пропил}-фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 206- 208°С.

Вычислено, %: С 61,04; Н 5,82; N 6,47; СЛ 8,19.

Найдено, %: С 61,10; Н 6,07; N 6,74; С1 8,45.

Пример 7. Гидрохлорид 5,6-этнлендиокси - 2N-{3- 2-(3,4 - метилендиокси)-фенилэтилметиламино - пропил}-фталимидина.

А. 4,5 - Этилендиокси-2Н- {3- 2- (3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино - пропил}-фталимид.

Получают аналогично примеру 6, А путем взаимодействия 4,5-этилендиокси-М-(3хлорпропил) - фталимида с 3,4-метилендиоксифенилэтил-Ы-метиламином в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; Rf (хлороформ - метанол 9:1) 0,5.

Б. Гидрохлорид 5,6 - этилендиокси-2Ы-{3.2-(3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил} -фталимидина.

Получают аналогично примеру 4,5 путем восстановления 4,5-этилендиокси - 2N-{3- 2(3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 180- 182°С.

Вычислено, %: С 61,81; Н 6,09; N 6,27; С1 7 93

Найдено, %: С 61,70; Н 6,12; N 6,12; С1 7,94.

Пример 8. Гидрохлорид 5,6-диметокси2N-{3- 2-(3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимидина. А. 4,5-Диметокси-2М-{3-: 2-(3,4 - метилендиокси) - фенилэтилметиламино - пропил}фталимид.

Получают аналогично примеру 6, А путем взаимодействия 4,5-диметокси - N-(3хлорпропил) -фталимида с 3,4 - метилендиоксифенилэтил - N - метиламином и в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; Rf (хлороформ - метанол 19:1) 0,7.

Б. Гидрохлорид 5,6-диметокси - 2N-{3- 2(3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталяимидина. -:

Получают аналогично примеру 4,Б путем восстановления 4,5-диметокси-2М-{3- 2(3,4-метилендиокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимида цинковой пылью в

ледяной уксусной кислоте; т. нл. 235- 237°С.

Вычислено, %: С 61,53; Н 6,51; N 6,24; С1 7,90.

Найдено, %: С 16,45; Н 6,63; N 6,27; С1 7,92.

Пример 9. Гндрохлорид 5,6-диметоксн2N - - (3,4 - диметокси)-фенилизопронилметиламино -пропил}-фталимидина.

А. 4,5-Днметокси - 2N-{3- 2- (3,4 - диметокси) - фенилизопропилметиламино - пропил} -фталимид.

Получают аналогично примеру 12, А путем взаимодействия 4,5-диметокси-Ы-(3хлорпропил)-фталимида с 3,4-днметоксифеннлизопроннл-Н-метиламином в хлорбензоле в присутствии карбоната калия; Rf (хлороформ - метанол 9:1) 0,9.

Б. Гидрохлорид 5,6-диметокси-2М-{3- 2(3,4 - диметокси) - фенилизопропилметиламино -пропил} -фталимидина.

Получают аналогично примеру 10, Б путем восстановления 4,5-диметокси-2М-{3- 2(3,4 - диметокси) - фенилизонропилметиламипо - пропил} - фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; т. пл. 183-185°С.

Вычислено, %: С 62,68; П 7,36; N 5,85; CI 7,30.

Найдено, %: С 62,50; Н 7,42; N 5,92; С1 7,30.

Пример 10. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси - 2N-{3- 2-(3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -этил}-фталимидина.

А. 4,5-Метилендиокси-2М- {3- 2- (3,4-диметокси)-фенилэтилметиламино - этил}-фталимид.

Получают аналогично примеру 10,А из ангидрида 4,5-метилендиоксифталевой кислоты и 1 - 2- (3,4 - диметоксифенил) -этилметиламино -2-аминоэтана; Rf (хлороформ - метанол 9:1) 0,55.

Б. Гидрохлорид 5,6-метилендиокси-2Ы-{2 2 - (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -этил} -фталимидина.

Получают аналогично примеру 10,5 путем восстановления 4,5-метилендиокси-2Ы{2-{2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино этил}-фталимида цинковой пылью в ледяной уксусной кислоте; Rf (хлороформ - метанол 9:1) 0,4.

Пример 11. Гидрохлорид 5,6-диметокси-2.М-{3- 2-(3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимидин.

2,0 г (45,3 ммоль) 5,6-диметокси-2Ы-{3{2- (3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимида растворяют в 30мл концентрированной кислоты и после добавки 2,0 г стружки олова нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения раствор фильтруют, смешивают с 50 мл воды и подщелачивают путем добавки концентрированного аммиака. Затем многократно экстрагируют хлороформом и промывают объединенные экстракты

насыщенным раствором карбоната натрия и воды. После высушивания над сульфатом натрия растворитель удаляют под вакуумом. Путем осаждения из эфирной соляной

кислоты получают гидрохлорид, который после диспергирования в уксусном эфире имеет т. пл. 170-172°С. Выход 1,75 г (83% от теоретического).

Пример 12. Гидрохлорид 5,6-диметоKCH-2N-{3 2-(3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимидина.

К раствору 2,0 г (45,3 ммоль) 5,6-диметокси-2М-{3-{2-(3,4 - диметокси) - фенилэтилметиламино -пропил}-фталимида в 30 мл

концентрированной соляной кислоты добавляют порциями при комнатной температуре и перемешивании 3,0 г цинковой пыли. После добавки раствор фильтруют, смешивают с 50 мл воды и подщелачивают путем добавки концентрированного аммиака. Затем многократно экстрагируют хлороформом и объединенные экстракты промывают раствором бикарбоната и воды. После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме. Путем осаждения эфирным раствором хлористого водорода получают гидрохлорид, который после перемешивания с этилацетатом имеет т. нл. 170-172°С. Выход 1,83 г (86,5% от теоретического).

Аналогично примерам 1 -12 получают следующие соединения:

гидрохлорид 5,6-диметокси-2Ы-{3- 2- (3,4диметокси) - фенилэтилпропиламино - пропил}-фталимидина; т. пл. 120-122°С (ацетон - метанол);

гидрохлорид 5,6-диметокси-2Ы-{3-{2- (3,4диметокси) - фенилэтилметиламино -этил}фталимидина; т. пл. 149-151°С.

Формула изобретения

Способ получения арилалкиламинов общей формулы

BS

Т1- (CHj)rt --N - СН - ШгД

Б.,

где RI - водород, хлор или метоксигруппа;

R2 - водород, метоксигруппа или вместе с RI-метилендиокси- или этилендиоксИ группа;

Ra и R4 - одинаковые или разные и являются водородом или алкилом с 1-3 атомами углерода;

iRs - водород или алкоксигруппа с I-3 атомами углерода;

Re - алкоксигрунна с 1-3 атомами углерода или вместе с Rs - метилендиоксиили этилендиоксигруппа; « - 2 или 3,

9

или их солей, отличающийся тем, что соединеиие общей формулы

к..

р. 5

S-(CHj n-H-Cli-CHj- J

R4- Re

где Ri-Кб и п имеют вышеуказанные значения,

подвергают восстановлению водородом в момент выделения в растворителе при тем10

пературе от комнатной до температуры кипения используемого растворителя.

Приоритет по признакам: 06.03.75 при Ri - вес значения; R2 - водород, метоксигруппа; Rs - все значения.

23.12.75 - все другие значения.

Источники информации, принятые во внимание прп экспертизе 1. Бюлер К. Пирсон Д. Органические синтезы, М., «Мир, ч. I. 1973, с. 10.