Способ получения рацемических или оптически активных производных пиперазина Советский патент 1974 года по МПК C07D51/70 

1

Предлагается способ получения новых производных пиперазина, которые обладают повышенной биологической активностью по сравнению с их ближайшими аналогами и могут найти ирименение в медицине.

Известна реакция восстановления -СО- СН2-, -СО-СО- или -СНг-СО-групо алюмогидридом.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения рацемических или оптически активных ироизводных пиперазина общей формулы

Ar-CHz-CH-N 3-Аг

1 ) СН,

где Аг и Аг1 могут быть одинаковыми или различными и означают ароматический радикал с Д1вумя друг к другу аннелированными кольцами, из которых не связанное с остаточной молекулой кольцо может быть ароматическим, или Аг - насыщенное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо,

или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

Н2С-ОН2

Аг-СНо-СН-Ь

.

где Аг и Ari .имеют указанные значения;

А означает -СО-СНг-, -СО-СО- или СН2-СО-группу, восстанавливают комплексными гидридами металлов с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами.

Однако восстановление можно ироводить без затруднений в случае отсутствия в исходных соединениях указанной общей формулы Других групп, восстанавливаемых комплексными гидридами металлов.

Предлагаемые соединения обычным способом могут быть переведены в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли, например путем реакции обменного разложения с соответствующими кислотами. Пригодными для этого кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, серная, метансульфоновая, янтарная или винная.

Пример. Гидрохлорид М-(с4-нафтил)-Ы(3,4 - метилендиоксифенил) -пропил-(2) - этилендиамина.

17,8 г (0,1 моль) 3,4-метилендиоксифенилацетона и 18,6 г (0,1 моль) а-нафтилэтилендиамина растворяют в 200 мл спирта и при добавлении палладия на угле и 70°С гидрируют под давлением до окончания поглощения водорода. Затем отсасывают катализатор и отгоняют растворитель, к оставшемуся остатку добавляют водную соляную кислоту. Смесь

размешивают примерно 30 мин, отсасывают и хорошо промывают водой и хлороформом, затем перекристаллизовывают из водного метанола. Получают моногидрохлор.ид Ы-(а-нафтил) -N - {3,4-метилендиоксифенил) - пропил(2)-этилендиамина, т. пл. 220-221°С.

(3,4 - Метилендиоксифенил) - пропил(2)-М-(а-нафтил)пиперазиндион-2,3.

Полученный гидрохлорид Н-(|а-нафт.ил)-М(3,4 - метилендиокси)|Пропил - (2)-этилендиамина суспендируют в воде и при добавлении разбавленного аммиака переводят в основание, которое экстрагируют хлороформом. 12,5 г этого основания вместе с 7 мл диэтилового эфира щавелевой кислоты нагревают сначала в течение 30 мин до 160°С и затем до 220°С. Освобождающийся спирт непрерывно удаляют. К остатку прибавляют разбавленную соляную кислоту и затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу, сушат над Na2SO4 и растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира/ ацетона. Получают (3,4-метилендиоксифенил) пропил-(2)-N - (а-нафтил)пиперазиндион-2,3, т. пл. 197-201°С.

Гидрохлорид (3,4 - метилендиоксифенил) пропил- (2)-N- (а-нафтил)пнперазина.

8,0 г (20 ммоль) (3,4-метилендиоксифенил) пропил-(2) - N(a-нафтил)пи1перазиндиона-2,3 растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и при добавлении 2 г алюмогидрида лития восстанавливают путем 10 час кипячения. По окончании реакции сначала медленно добавляют воду и затем разбавленную соляную кислоту до получения слабокислой реакции. Выпавший гидрохлорид (3,4-Метилендиоксифенил)пролил - (2)Ы-(а-нафтил)пиперазина отсасывают я перекристаллизовывают из метанола, т. пл. 288- 292°С.

Аналогично получают:

гидрохлорид (инданил-5-)пропил - (2)Ы-(а-нафтил)пиперазина, т. пл. 300-304°С, основание имеет т. пл. 90-91°С;

гидрохлорид (|3-5,6,7,8-тетрагидронафтил) пропил - (2)-N-(a - нафтил)пиперазина, т. пл. 306-309°С;

гидрохлорид (а-нафтил)пропил - (2)Ы(а-нафтил)пиперазина, т. пл. 325-327°С;

гидрохлорид (3,4 - метилендиоксифенил)пропил-(2)-N - (р-5,6,7,8-теграгидронафтил)пиперазин, т. пл. 251-253°С;

гидрохлорид (хроманил-(6) - пропил(2)-М-(«-нафтил)пиперазина, т. пл. 324- 325°С;

гидрохлорид - (1,4-бензодиоксанил-6) пропил-(2)-Ы-(р-нафтил)пиперазина, т. пл. 239-24 ГС;

гидрохлорид N - 1 - (р-нафтил)пропил -(2) К-(а-нафтил)пиперазина, т. пл. 290-29ГС;

гидрохлорид (3,4-метилендиоксифенил) пропил-(2) -1М-(|р-инданил)пиперазина, т. пл. 266-268°С;

гидрохлорид (1,4-бензодиоксаНил-6) пропил-(2) -N-(a-нaфтил)lП.ипepaзинa, т. пл. 320- 324°С;

гидрохлорид - (3,4метилендиокси) пропил-(2) -N- (р-пафтил)пипераЗИна, т. пл. 210-212°С;

гидрохлорид - (3,4-метилендиоксифенил) пропил-(2) -N- (а-нафтил)пиперазина, т. пл. 288-292°С.

Предмет .изобретения

Способ получения рацемических или опти25 чески активных производных пиперазина общей формулы

Ar-CH2-CH-N .-АГ, СНт,

где Аг и Afj могут быть одинаковыми или различными и означают ароматический радикал с двумя друг к другу аянелированными кольцами, из которых яе связанное с остаточной молекулой кольцо может быть ароматическим, или Аг - насыщенное кислородсодержащее гетероциклическое кольцо,

.или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Н2С-СН2

Аг-СНг-СН- N-Ar,

А-

СН,

где Аг и Afi имеют указанные значения;

А означает -СО-CHg-, -СО-СО- или СН2-СО-группу, восстанавливают комплексными гидридами металлов с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными пр.иемами.