СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦИЛЬНЫХ КСИЛИДИДОВ Советский патент 1974 года по МПК C07C237/04 C07C103/30 

1

Изобретение относится к способу получения соединений общей формулы

/-v™-c-cH- ;

О Б,

CHtk

где RI - этил, пропил или бутил; R2 и Ra - метил, этил, пропил или бутил или R2 и RS вместе представляют собой тетраметилен, причем RI, R2 и RS вместе содержат не менее шести атомов углерода, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения аналога указанного соединения следующей формулы

СНз

хСН.СНз -TSH- С- CH.rN

СНгСНь

О

CHj

физиологическая активность которого в организме быстро уменьшается.

Предлагаемый способ получения ацильных КСИЛИДИДОВ указанной формулы заключается во взаимодействии соединений общей формулы

сн, о /-; 1

V™-C-CH-Y

RI имеет вышеуказанные значения; Y - или йод, с амином общей формулы

.К,

HOS

В,

где R2 и Rs - как указано выше или Rs -водород, с последующим алкилированием образовавшегося вещества и выделением целевого

продукта в виде рацемата или отдельных стереоизомеров в свободной форме или в форме

соли.

При.мер 1. а-(Диэтиламино)-н-бутиро-2,6ксилидид.

а-Бром-н-бутирил-2,6 - ксилидид (0,0148 моль), диэтиламин (0,044 моль) и безводный бензол (25 мл) нагревают 15 час при 100°С в автоклаве, охлаждают, отфильтровывают

бромистый диэтиламмоний и экстрагируют бензольный раствор 3X25 мл 1 М соляной кислоты. Экстракт промывают 25 мл эфира, добавляют 7 М едкий натр до рН 10 и экстрагируют 4X25 мл эфира. Эфирный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, упаривают в вакууме и получают а-(диэтиламино) - н-бутиро - 2,6 - коилидид (0,00499 моль; 33,7%) в виде воскообразного твердого вещества. Основание переводят в хлоргидрат эфирным раствором хлористого водорода, нерекристаллизовывают его три раза из смеси абсолютный этанол - эфир; т. пл. 224,5-226°С (разл.).

Вычислено, %: С 64,3; Н 9,11; N 9,37.

CieHayCLNaO.

Найдено, %: С 64,4; Н 9,12; N 9,39.

ИК-спектр гидрохлорида (КВг), см-: 3175 (S, амид NH); 2980 и 2938 (S, СНз и СНг); 2577 (S, NH+), 2490 (S, NH+); 1685 (S, амид ); 1599 (W, фенил); 1530 (S, амид 11); 1479 (S); 1232 (S, амид Ш); 787 (S, 3 смежных атома водорода фенила вне плоскости).

ЯМР-спектр основания (дейтерохлороформ), б: 1,10 (t, 9Н, СН2-СНз); 1,60-2,10 (т, 2Н, СНСНаСНз); 2,18 (S, 6Н, фенил - СНз); 2,68 (q, 4Н, N-СНгСНз); 3,25 (t, 1Н, СОСН); 6,98 (S, ЗН, фенил); 8,73 (S, широкий 1Н, NHCO). На хроматограмме присутствует только один пик.

Пример 2. а-(н-Пропиламино)-н-бутиро2,6-ксилидид.

н-Пропиламин (67,9 г, 1,15 моль) и а-йодн-бутирил-2,6-ксилидид (121,5 г, 0,383 моль) смешивают с безводным бензолом (1220 мл), нагревают 8 час с обратным холодильником, отделяют от светло-желтого раствора желтый осадок, промывают его эфиром, светло-желтый фильтрат и промывную жидкость объединяют, упаривают и обрабатывают остаток 1 М соляной кислотой (380 мл). Нерастворившееся веш,ество отфильтровывают, промывают эфиром, экстрагируют фильтрат эфиром, отделяют осадок и присоединяют к ранее полученному нерастворившемуся в соляной кислоте веществу (общий вес 156,2 г). Затем твердое вещество нагревают в безводном бензоле с обратным холодильником, отфильтровывают и нромывают горячим бензолом и эфиром. Кислый фильтрат (после экстракции эфиром) и твердое вещество объединяют, подщелачивают 7 М едким натром, выделяющееся основание экстрагируют эфиром, сушат экстракт над безводным сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и получают 93 г частично затвердевающего остатка каштанового цвета.

Этот остаток растворяют в 80 мл эфира, нрибавляют 200 мл фосфатного буфера до рН 7,3 и при рН 7,3 буферный раствор экстрагируют 3X80 мл эфира.

Из эфирных экстрактов выделяют 79, 2 г продукта, содержащего главным образом цецелевой продукт.

Из буферного раствора при рН 11 после экстракции эфиром получают 6,3 г масла, состоящего главным образом из |3-замещенного изомера.

Пример 3. а-(н-Пропиламино)-н-бутиро2,6-ксилидид.

а-Бром - н-бутирил - 2,6 - ксилидид (63,1 ммоль), н-пропиламин (254 ммоль), йодистый натрий (63,1 ммоль) и абсолютный этанол (180 мл) кипятят 6,5 час с обратным холодильником, удаляют спирт в вакууме, смешивают остаток с 0,5 М соляной кислотой (200 мл), промывают суспензию 2X100 мл

эфира, доводят рН до 11, используя 7 /VI раствор едкого натра, экстрагируют 3X100 мл эфира, сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают эфир и получают целевой продукт (51,0 ммоль, 81%). Гидрохлорид получают при обработке эфирным раствором хлористого водорода с прибавлением воды. После перекристаллизации «з смеси этанол- эфир т. пл. 199-199,5°С.

Найдено, %: С 72,5; Н 9,81; N 11,2.

CisHa NaO.

Вычислено, %: С 72,5; Н 9,74; N 11,3. Пример 4. а- (N-Этил-н-пропиламино) -бутиро-2,6-ксилидид. Смесь а- (н-Пропиламино) -н-бутиро-2,6-ксилидида (0,243 моль) и свежеперегнанного диэтилсульфата (1,6 моль) размешивают 5 час при 90°С, охлаждают, прибавляют воду (110 мл), перемешивают 15 мин, прибавляют 4 М соляную кислоту (110 мл), промывают

эфиром (3X100 мл) и подщелачивают 7 М едким натром до рН 10-11. Выделяющееся основание экстрагируют эфиром (ЗХЮО мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в абсолютном эфире (200 мл), прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, отделяют осадок, промывают эфиром и нерекристаллизовывают два раза из смесей абсолютный этанол- эфир и изопропанол - изопропиловый

эфир. Т. пл. 203-203,5°С. Выход 0,126 мол(52%).

Найдено, %: С 65,2; Н 9,29; С1 11,3. Cj8H3iClN20. Вычислено, i%; С 65,3; Н 9,34; С1 11,3.

ИК-спектр хлоргидрата (КВг), 3175 (S, амид NH); 2970 и 2940 (S, СНз и CHs); 2580 (S, NH+); 2505 (S, NH+); 1680 (S, амид ); 1595 (W, фенил); 1531 (S, амид П); 1474 (S); 1227 (S, амид Ш); 778 (S, 3 смежных с фенилом атома водорода вне плоскости).

ЯМР-спектр основания (дейтерохлороформ), б: 1,06 (/, СНгСНз); 1,26 (t, СНгСНз) 9Н для двух триплетов, 1,58-2,48 (т, 4Н,

СНзСНз); 2,53 (S, 6Н, фенил СНз); 2,82-3,30

(т, 4Н, NCHs); 3,72 (t, IH, СОСН), 7,98 (S,

ЗН, фенил). На хроматограмме присутствует

только один пик.

Пример 5. Рацемическую смесь а- (Nэтил-н-пропиламино)-н-бутиро - 2,6-ксилидида (9,73 г, 0,3519 моль) растворяют в смеси L-винной кислоты (5,28 г, 0,3519 моль) и 19,5 мл воды при умеренном нагревании, фильцзуют, охлаждают и оставляют стоять

при 4°С. Образовавшиеся кристаллы отделяют

в холодном состоянии. Маточник сгущают приблизительно до половины и выделяют дополнительное количество вещества. Продукт перекристаллизовывают из воды до а - -8,3°. Маточник подщелачивают 7 М раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфир выпаривают, остаток (3,18 г, 0,0115 моль) растворяют в смеси D-винной кислоты (1,73 г, 0,0115 моль) и 6,4 мл воды при нагревании. Из холодного раствора (4°С) выделяют кристаллы, которые перекристаллизовывают из воды до +8,6°С. Полученные тартраты обрабатывают водным раствором едкого натра и выделяют основания с ,l° и -32,8°. Для хлоргидратов +6,2° и -6,2° после перекристаллизации из смеси абсолютный этанол -эфир. Т. пл. 184-185°С.

Предмет изобретения

Способ получения ацильных ксилидидов иощей формулы

СНз

V NH-C-CH-N

Bs

О Б

СНъ

1де RI - этил, пропил, бутил; R2 и Rs - метил, этил, пропил или бутйл, R2 вместе с Rs -

тетраметилен, причем Ri, R2 и Rs вместе содержат не менее шести атомов углерода, о тличающийся тем, что соединения общей формулы

О

-NH- С- CH-Y .-Н,

10

где RI - имеет выщеуказанные значения; Y - бром или йод, обрабатывают соединением об15щей формулы

HN BS

20

где R2 и RS - как указано выше или Ra - водород, образующееся вещество алкилируют и выделяют целевой продукт в рацемической или оптически активной форме в свободном виде или в виде соли известным способом. Приоритет по признакам:

22.12.70при Y -бром,

19.06.71при Y -йод.