СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1974 года по МПК C07D307/34 C07D307/54 C07D333/04 C07D333/12 C07D333/24 

1

Изобретение относится к способу получения новых фенилгетероциклических производных уксусной кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Применение широко известных в органической химии реакций, например реакции образования карбоксильной группы при гидролизе циановой группы, позволяет получить новые соединения.

Предлагаемый способ получения фенилгетероциклических производных уксусной кислоты общей формулы

X

Л- OR

В

где X - водород, метил или этил, хлор или бром;

Y - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами фтора, хлора или брома;

R - водород, метил или этил;

R - водород, метил или этил;

В - кислород или сера;

Y - и группа присоединены не к соседним атомам углерода гетероциклического кольца, заключается в том, что соединение общей формулы

у-И-сквс,

В

где В, X, Y, R и R имеют вышеуказанные

значения. СуCN, -CONHa, -CSNHg,

С2-Сб-алкоксикарбонил, бензоилоксикарбонил или феноксикарбонил; У и группа - присоединены не к

соседним атомам углерода гетероциклического кольца, подвергают гидролизу и выделяют затем целевой продукт в свободном виде или переводом его в соль известными приемами. Если Су - циан, карбамоил, тиокарбамоил, то для проведения гидролиза лучше использовать гидроокись щелочного металла. Когда Су - С2-Сб-алкокси-, бензоилокси- или феноксикарбонил, предпочтительнее применение гидроокиси щелочного металла или же (если

только В-сера) неорганической кислоты.

Использование соединений, в которых У содержит один или два галогенных заместителя, более желательно, поскольку они активнее веществ, у которых У - незамещенный фенильный радикал.

Полученные продукты переводят в соли щелочных или щелочноземельных металлов, соли алюминия или аммония, или в соли с нетоксичными фармацевтически приемлемыми органическими основаниями, например с триэтаноламином.

Пример 1. Метиловый эфир а-(5-п-хлорфенилтиен-2-ил)-пропионовой кислоты нагревают 30 мин с 50 мл этанола и 1 М едким натром. После охлаждения, разбавления 30 мл воды и промывки эфнром (2X100 мл) водный слой подкисляют соляной кислотой и выпавщий твердый осадок перекристаллизовывают из хлороформа. Получают а-(5-«-хлорфенилтиен-2-ил)-пропионовую кислоту, т. пл. 150- 151°С.

Для получения исходного эфира 2 г 2-(ацианоэтил) -5-п-хлорфенилтиофена кипятят 5 час с обратным холодильником в присутствии 100 мл метанола, 40 мл концентрированной серной кислоты и 1 мл воды. Полученный раствор выливают в 500 мл воды и экстрагируют эфиром (3x250 мл). Эфирный экстракт высущивают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме до получения масла, которое очищают хроматографически на колонне с силикатом магния, используя в качестве элюента бензол. Упарив элюат, получают метиловый эфир а-(5-п-хлорфенилтиен-2-ил)пропионовой кислоты.

Аналогично получают (2-метил-5-фенилтиен-З-ил)-уксусную кислоту, т. пл. 117,5- 119,5°С (летролейный эфир с т. кип. 80- 100°С).

Пример 2. Метиловый эфир а-(4-бром-5/г-хлорфенилтиен-2-ил) -уксуснойкислоты

(1,75 г) кипятят 3 час с обратным холодильником в присутствии этанола (15 мл), воды (40 мл) и И н. раствора гидроокиси натрия (15 мл).

Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды (100 мл) и экстрагируют эфиром (3X20 мл). Водный слой подкисляют 2 н. уксусной кислотой и экстрагируют эфиром (ЗХ:20 мл). Объединенные эфирные вытяжки промывают водой (2X30 мл), высущивают над безводным сульфатом натрия и упаривают в относительно высоком вакууме (0,5 мм). Полученное твердое вещество вновь растворяют в. минимальном объеме эфира и после прибавления четырех объемов петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) получают кристаллы а-(4-бром-5-л-хлорфенилтиен-2-ил) - уксусной кислоты, т. пл. 136-137°С.

Для синтеза исходного метилового эфчра метиловый эфир 5-п-хлорфенилтиен-2-ил-уксусной кислоты (5,32 г) перемещивают со смесью ледяной уксусной кислоты (100 мл) и ацетата натрия (4,8 г), затем прибавляют раствор брома (1 мл) в ледяной уксусной кислоте (15 мл), перемещивают 2 час и выливают в ледяную воду (1л). Через 4 дня (выдерживание при температуре окружающей среды) смесь экстрагируют последовательно эфиром (3X200 мл), 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (2x200 мл) и водой (200 мл), высущивают над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая метиловый эфир а- (4-бром-5-«-хлорфенилтиен-2-ил) -уксусную кислоту в виде желтоватого масла.

Пример 3. После кипячения метилового эфира а,а-диметил-а- (5-л-хлорфенилтиен-2ил)-уксусной кислоты с обратным холодильником в 18 н. растворе гидроокиси натрия

(4 мл) и этаноле (24 мл) в течение 3 час. Подкислив 2 и. уксусной кислотой, выделяют а,а-диметил-а-(5-п-хлорфенилтиен-2-ил) - уксусную кислоту, т. пл. 146-148°С. Для получения исходного метилового эфира

метиловый эфир (5-л-хлорфенилтиен-2-ил)-уксусной кислоты (1 г) растворяют в сухом диоксане (10 мл), затем прибавляют гидрид iiaiрия (0,1 г) и перемещивают 30 мин, после чего прибавляют йодистый метил (0,6 г). Прокипятив с обратным холодильником 30 мин, охладив и прибавив еще дополнительное количество гидрида натрия (0,1 г) и йодистого метила (1,1 мл), кипятят полученную массу 2 час, охлаждают и упаривают в вакууме.

Получают масло, которое хроматографируют на колонне с флоризилом (1 9, d) и вымывают смесью равных объемов бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80°С). Первые 350 мл элюата упаривают в вакууме и получают сырой метиловый эфир а,а-диметила- (5-/г-хлорфенилтиен-2-ил)-уксусной кислоты.

Предмет изобретения

Способ получения фенилгетероциклических производных уксусной кислоты общей формулы

Л

-И- CRRV.OOH в

где X - водород, метил или этил, хлор или бром;

Y - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами фтора, хлора или брома;

R1 - водород, метил или этил;

R - водород, метил или этил;

В - кислород или сера;

Y и группа - CRjR coOn присоединены не к соседним атомам углерода гетероциклического кольца,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

X

,J

{-jj-CR R В 5 где В, X, Y, R и R имеют вышеуказанные значения; Су - -CN, -CONH2, -CSNHz, Cs-Сб-алкоксикарбонил, бензоилоксикарбоНИЛ или феноксикарбонил; Y и группа - присоединены не к соседним5 атомам углерода гетероциклического кольца, 6 подвергают гидролизу, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами. Приоритет по признакам: 16.04.68 при X - водород, метил или этил. 10.12.68 при X - хлор или бром.