1
Изобретение относится к способу получения Лизиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.
Основанный на известной реакции взаимодействия галоидалкилов или алкиламмониевых солей с цианидом щелочного металла с последуюш,им гидролизом нитрилов карбоновых кислот до свободных кислот нредлагаемый снособ получения третичных аминокислот общей формулы
А N-Ph-C-COOH
--I
R
где RI - водород, низший алкил; Ro - водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил; Ph - замещенный или незамещенный фенилён; А - незамещенный или замещенный на ОКСО-, окси- или алкапоилоксигруппу низший алкилеп, пизщий алкенилен, низщий азаалкилен, низший оксаалкилен или низщий тиаалкилен, причем два гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода,
или их солей заключается в том, что соединение общей формулы
R,
AjN-ph-c-R
RV
где Ri, R2, Ph п А имеют вышеуказанные значения;
Ra - реакционноспособная этерифицировапная в простой или слолсный эфир оксигруппа, например, галоид пли аммониевая группа, обрабатывают цианидом щелочного металла, полученный пнтрил кислоты гидролпзуют п выделяют целевой продукт в виде основания или переводят его в соль известным способом.
Полученные соеднненпя обладают высоко биологической активностью.
Пример 1. Раствор 5 г З-хлор-4-морфолипобензилхлорида в 10 мл диметилсульфоксида прикапывают при перемешивании к суспензии 2,5 г высушенного в вакууме цианида натрия в 50 мл днметилсульфоксида, наблюдая повышенне температуры до 40°С. Перемешивают 30 мин при 60°С, охлаждают, обрабатывают 250 мл ледяпой воды и экстрагируют смесью этилацетат-простой эфир (1:1). После сушки органический экстракт выпаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из нетроле11ного эфира и получают 3хлор-4-морфолинофенилацетонитрил, т. пл. 124-126°С.
Для синтеза исходного соединения 200 г 4хлор-3-нитробензойной кислоты и 400 мл морфолнна нагревают 5 час при 140°С, выпаривают в вакууме, добавляют к остатку 4000 мл воды и 1500 мл этанола, подкисляют смесь 2 н. соляной кислотой до , отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его из этанола. Получают 4-морфолино-З-нитробензойную кислоту, т. пл. 175-176°С.
Смесь 80 г 4-морфолино-З-нитробензойной кислоты, 500 мл метанола и 30 мл концентрированной серной кислоты кипятят 3 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток водой, подщелачивают гидроокисью натрия до слабо щелочной реакции и экстрагируют этилацетатом. Промытый органический экстракт сущат, выпаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из смеси серный эфир-петролейный эфир и получают метиловый эфир 4-морфолино-З-нитробензойной кислоты, т. пл. 97- 99°С.
96,5 г метилового эфира 4-морфолино-З-нитробензойной кислоты в 500 мл этанола гидрируют на 5 г 10%-ного осажденного на угле палладиевого катализатора до поглощения теоретического количества водорода (), разбавляют смесь 500 мл диметилформамида, нагревают до кипения и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме до первоначального объема, охлаждают, отфильтровывают осадок и получают метиловый эфир 3-амино-4-морфолинобензойной кислоты, т пл 189- 191°С.
Смесь 82 г метилового эфира З-амино-4-морфолинобензойной кислоты, 500 мл этанола, 60 мл 10 н. водного раствора гидроокиси натрия и 200 мл воды нагревают 3 час на паровой бане, обрабатывают 1 г активированного угля, фильтруют в горячем состоянии, охлаждают фильтрат, подкисляют его концентрированной соляной кислотой до рП 3-4, отделяют осадок и получают З-амиио-4-морфолинобензойную кислоту, т. ил. 250-252°С (разл.).
К смеси ПО г З-амино-4-морфолинобеизойной кислоты и 700 мл концентрированной соляной кислоты при 0°С и перемешивании прикапывают раствор 50 г нитрита натрия в 200 мл воды. Полученный раствор прибавляют медленно при 10-15°С и перемещивании к раствору 80 г свежеприготовленного хлорида меди (I) в 300 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают 1 час при комнатной температуре и разбавляют водой. Отфильтрованный осадок растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, обрабатывают активированным углем, фильтруют, подкисляют фильтрат соляной кислотой до рН 3-4, перекристаллизовывают осадок из и получают З-хлор-4-морфолинобензойную кислоту, т. пл. 195-1.96°С.
38 г З-хлор-4-морфолинобензойной кислоты, 250 мл этанола и 17 мл концентрированной серной кислоты кипятят 1 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, обрабатывают остаток льдом и насыщенным водным раствором карбоната калия до щелочной реакции, экстрагируют серным эфиром, сушат и выпаривают органический экстракт. Остаток перекристаллизовывают из смеси серный
эфир-петролейный эфир и получают этиловый эфир З-хлор-4-морфолинобензойной кислоты, т. пл. 75-76°С.
Раствор 30 г этилового эфира З-хлор-4-морфолинобензойной кислоты в 50 мл диоксана
прибавляют по каплям при перемешивании к суспензии 5 г алюмогидрида лития в 400 мл диоксана, нагретой до 70°С, перемешивают 30 мин, охлаждают, разбавляют осторожно водой и фильтруют. Остаток на фильтре промывают диоксаном, выпаривают фильтрат в вакууме, растворяют остаток в серном эфире, взбалтывают раствор с активированным углем, фильтруют, выпаривают фильтрат, перекристаллизовывают остаток из смеси серный
эфир-петролейный эфир и выделяют 3-хлор4-морфолинобензиловый спирт, т. пл. 80- .
Смесь 17 г З-хлор-4-морфолинобензилового спирта, 200 мл бензола и 20 г тионилхлорида
кипятят 4 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме, обрабатывают остаток ледяной водой и экстрагируют серным эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, фильтруют, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из петролейного эфира и получают З-хлор-4-морфолинобензилхлорид, т. пл. 58-60°С.
При1мер 2. З-Хлор-4-пиперидинофенилацетонитрил, т. пл. 55-56°С, получают, как в примере 1, из З-хлор-4-пиперидинобензилхлорида, который можно получить аналогично примеру 1 из З-нитро-4-пиперидинобензойной
кислоты, т. пл. 198-201°С; З-амино-4-пиперидинобензойной кислоты, т. пл. 180°С; 3-хлор4-пиперидинобензойной кислоты, т. пл. 165- 167°С; этилового эфира З-хлор-4-пиперидипобензойной кислоты, т. пл. 48-49 С и т. кип.
130°С/0,1 мм; З-хлор-4-пиперидинобензилового спирта, т. кип. 130°С/0,2 мм.
Пример 3. Смесь 26,8 г N,N-димeтил-3хлор-4-пиперидинобензиламина, 15,6 г метилйодида и 200 мл безводного этанола кипятят 15 мин с -обратным холодильником, разбавляют эфиром, образовавшееся четвертичное соединение отфильтровывают, растворяют в небольшом количестве 50%-ного водного этанола, прибавляют 66,4 г цианида калия и нагревают 8 час до 160°С в закрытом сосуде. После охлаждения экстрагируют эфиром, высушенный экстракт фильтруют, выпаривают и получают З-хлор-4-пиперидинофенилацетонитрил, т. пл. 55-56°С.
Аналогично получают:
З-Хлоро-4-пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл. гидрохлорида 194-196 С (метанол-серный эфир);
4-Пирролидинофенилуксусную кислоту, т. пл. 138-141°С;
а-Циклопропил - а - {4-пиперидинофенил)уксусную кислоту, т. пл. 149-15ГС (метанол);
4-Пиперидинофенилацетонитрил, т. пл. 64- (гексан);
4-(3-Пирролип-1-ил)-фенилуксусную кислоту, т. пл. 162-165°С (этанол);
4-Морфолинофенилуксусную кислоту, т. пл. 111 - (этанол-серный эфир);
а- (4-Пиперидинофенил) -пропионовую кислоту, т. пл. гидрохлорида 211-214°С (изопропанол-серный эфир);
Морфолинофенилуксусную кислоту, т. пл. 111 - 113°С (этанол-серный эфир);
3-Пиперидинофенилуксусную кислоту, т. пл. гидрохлорида 242-245°С (вода);
а- (4-Пирролидинофенил) -пропионовую кислоту, т. пл. 142°С (серный эфир-петролейный эфир);
4-Ы-Гексаметиленаминофенилуксусную кислоту, т. пл. 100-102°С (серный эфир-петролейный эфир), т. пл. гидрохлорида 148- 15ГС;
а-(3-Хлор-4-пиперидинофенил) - пропиоповую кислоту, т. пл. 95-97°С, (гексан), т. пл. натриевой соли 206-210С (серный эфир), т. лл. гидрохлорида 198-200°С (этанол-серный эфир);
4- (4-Метилпиперазнно) -фенилуксусную кислоту, т. пл. дигидрохлорида 220-223°С (изопропанол);
а-(3-Нитро-4-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 206-208°С (этанол-серный эфир);
а-(4-М-Гексаметиленаминофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. гидрохлорида 196- 199°С (этанол);
сх-(3-Хлор-4-пилеридинофенил) - а - циклопропилуксусную кислоту, т. пл. 129-13 ГС (циклогексан и н-гексан-циклогексап);
а-(3-Амино-4-пиперидинофенил) - пропионовую кислоту, т. пл. 148-15ГС (этилацетат);
4- (4-Оксипиперидинофенил) -уксусную кислоту, т. пл. натриевой соли 261-264°С (этанол);
(4-Оксипиперидино)-фенил - пропионовую кислоту, т. пл. натриевой соли 270- 274°С (изопропанол);
(3-Пирролин-1-ил)-фенил - циклопропилпропионовую кислоту, т. пл. 135-137°С (серный эфир).
Пример 4. Раствор 8 г З-хлор-4-морфолннофенилацетонитрила в 100 мл этанола обрабатывают 4 г гидроокиси калия в 40 мл воды и кипятят 16 час с обратным холодильником. Выпаривают смесь в вакууме, обрабатывают остаток 150 мл воды, прибавляют 0,5 г актит-:Ированпого угля и фильтруют. Подкисляют
6
фильтрат 2 п. соляной кислотой до , экстрагируют серным эфиром, промывают экстракт водой, сушат, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из смеси серный эфир - петролейный эфир. Получают 3-хлор4-морфолинофенилуксусную кислоту, т. пл. 125-126°С.
Пример 5. Раствор 2 г З-хлор-4-пиперидинофенилап,етопитрила в 150 мл этиленгликоля обрабатывают 5 г гидроокиси калия в 30 мл воды, нагревают 18 час при 130-140°С, охлаждают, разбавляют 400 мл воды, подкисляют 2 и. соляной кислотой до рП 3 и экстрагируют серным эфиром. Взбалтывают экстракт с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водную фазу подкисляют 2 н. соляной кислотой до и экстрагируют серным эфиром. Высушенный экстракт выпаривают, перекристаллизовывают остаток
из смеси серный эфир-петролейный эфир и выделяют З-хлор-4-пиперидипофенилуксусную кислоту, т. пл. 106-107°С.
Пример 3. с .моши.вают этанольные насышенные растворы 2 г -а-(3-хлор-4-пиперидинофенил)-пронионовой кислоты и 1,18 г /-а-(1нафтил)-этиламина в этаноле, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его несколько раз из этанола, т. пл. соли 140- 142°С. 0,27 г этой соли растворяют в 15 мл
6 н. водного расгвора гидроокиси натрия, промывают сорным эФ::ром, подкисляют 6 н. соляной кислотой .И) pli 5,5. и экстрагируют серным эфиром. Промытый водой экстракт сушат, фильтруют, выпаривают и получают
/-а-(3-хлор-4 - пипери„инофснил) - проппоновую кислоту, -38° (этанол).
Смешивают насышенные растворы 3,67 г dlа-(3-хлор-4-пиперидинофенил) - пропионовой
кислоты и 2,3 г й-ос-(1-нафтил)-этиламина в этаноле, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его несколько раз из этанола и получают соль, т. пл. 141 - 142С, 0,34 г которой растворяют в 20 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия, промывают раствор серным эфиром, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют серным эфиром. Органический экстракт промывают водой, cyniaT, фильтруют, выпаривают и получают й-а-(3-хлор-4-пиперидинофенпл)-припионовую кислоту, +39, (этанол).
Пример 7. При обработке концентрированного раствора 2,33 г а-(4-пИПеридинофенил)-пропионовой кислоты в серном эфире 0,45 г этиламина нолучают соответствующую аминную соль, т. пл. 167-170 С (этанол- серный эфир).
Аналогично получают соли а-(4пиперидинофенил)-пропгюновой кислоты при обработке этаиоламипом (0,61 г),
т. пл. 109-Г|2 С (этапе,-:-серный эфир); 2диметиламш-юэтаполом (0,89 г),
т. пл. 73-75С (этанол-серный эфир); нгексилам1П10м (1,01 г). т. пл. 136-138°С (этилацетат); пирролидином (0,71 г), т. пл. 127-129°С (этилацетат); пиперидином (0,85 г), т. пл. 143-145°С (этилацетат), и морфолином (0,87 г), т. пл. 117- 120°С (этилацетат). Предмет изобретения Способ получения третичных аминокислот общей формулы O-Ph-C-coOH Rгде Ri - водород, низший алкил; R2 - водород, алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил; Ph - замещенный или незамещенный фенилен; А - незамещенный или замещенный на ОКСО-, окси- или алканоилоксигрунпу низший алкилен, низщнй алкенилен, низщий азаалкилен, ннзщий оксаалкилен или низший тиаалкилен, причем два гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы -чRI А N-Ph-c-R -1 5 где RI, R2, Ph и А имеют выщеуказанные значения ; Rs - реакционноспособная этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, например, галоид или алммониевая группа, подвергают взаимодействию с цианидом щелочного металла, полученный нитрил кислоты гидролизуют с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом. Приоритет по признакам: 27.03.68 при RI - водород, низший алкил; R2 - водород, алкил, Сз-Су-циклоалкил; Ph - замещенный или незамещенный фенилен;А - низщий алкнлен, низщий моноазаалкилен, низщий монооксаалкилен, низщий монотнаалкилен; два имеющихся гетероатома отделены друг от друга двумя атомами углерода;Rs - реакцнонноспособная этерифнцированная в простой эфир окснгруппа, нанример, галоид;03.09.68при R2 - циклоалкил или циклоалкил-низший алкил; А - низший алкилен, низший азаалкилен, низший оксаалкилен, низший тиаалкилен; Ra - реакционноснособная этерифнцированная в простой эфир оксигруппа, аммониевая грунпа; 13.01.69при А - низший алкилен или низший алкенилен, замещенные на оксо-, оксиили низщую алканоилоксигруппу; два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода.
