1
Предлагается способ получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармащевтической практике.
Использование известной в органической химии реакции взаимодействия алкенов или ИХ гидратированных производных с окисью углерода в присутствии катализатора - карбонила кобальта или никеля - при повышенных температуре и давлении применительно к производным фенилэтилена или их гидратированным производным дало возможность получить новые соединения - третичные аминокислоты, а также их соли, обладающие биологической активностью.
Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы
R,
X-Ni
,A.-PVi-C-CaOH
Ri
где Ri - водород, алкил;
R2 - низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил;
Ph - замещенная или незамещенная фениленгруппа;
А - незамещенный или замещенный оксигруппой, этерифицированной в сложный эфир оксигруопой или оксогруппой алкилен или
алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода;
или их солей, за-ключается в ТО|М, что соединение общей формулы
RI A -Ph-С-ОН
Кг
где :Ri, R2, Ph и А имеют указанные значения, или его дегидратированное производное подвергают взаимодействию с окисью углерода и водой при повыщенной температуре, предпочтительно 300°С, и давлении, предпочтительно 54 ат, в присутствии кислоты, например соляной, и карбонила никеля с последующим выделением целевого .продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.
Пример 1. Смесь 77 г а-циклопропил-4пиперидинобензилового спирта, 15 г воды,,17 г карбонила никеля, 5 г гексагидрата хлорида никеля и 5 мл концентрированной соляной кислоты обрабатывают окисью углерода в автоклаве под давлением 54 ат. Автоклав нагревают в течение 16 час при встряхиванин и
внешней температуре 300°С, потом охлаждают, остаток поглощается водой. рН доводят до 5,2 аммиаком, смесь экстрагируют эфиром, органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола и получают «-циклопропил-сс- (4-пиперидипофенил) уксусную кислоту, т. пл, 149-151°С.
Применяя соответствующие исходные материалы, можно аналогичным способом получать следующие соединения:
а- (4-пирролидинофенил) пропионовую кислоту, которая плавится после кристаллизации из эфира/петролейного эфира (при 142°С;
а-(3-хлор-4-пиперидинофенил) - а-ци-клопропилуксусную кислоту, т. пл. 129-131°С после перекристаллизации из смеси н-гексана и циклогексана;
а- (4-морфоли:нофенил)проп.ионовую кислоту, т. пл. 144-146°С после перекристаллизации из смеси эфира и петролейпого эфира;
a-(4-N - гексаметиленаминофенил)пропиоповую кислоту, гидрохлорид которой после перекристаллизации из этанола плавится при 196-199°С;
о;-(3-нитро - 4 - пиперидинофепил) пропионовую кислоту, т. пл. 95-97°С после перекристаллизации из гексана; натриевая соль плавится при 206-210°С после перекристаллизации нз эфира;
а- (4-морфолинофенил) пропионовую кислоту, т. пл. 144-146°С после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира;
а-(3-нитро-4 - пипериднофенил) пропионовую кислоту, гидрохлорид которой плавится после перекристаллизации из смеси этанола и эфира при 206-208°С;
а- (3 - нитро - 4 - пиперидинофенил)пропионовую кислоту, т. 1ПЛ. 148-151°С после перекристаллизации из этилацетата;
а-(4 - пирролидинофенил)пропионовую кислоту, т. пл. 141 -143°С;
а-4-(4 - оксипиперИ|Дино)фенилпрапионовую кислоту, натриевая соль которой плавится при 270-274°С;,
а-4-(3-пирролин-1 - ил)фенил-р - циклопропилпрапионовую кислоту, т. пл. 135-137°С после перекристаллизации из диэтилового эфира.
Пример 2. Смесь 60 г а-метил-4-пиперидинобензилового спирта, 15 г воды, 17 г карбонила никеля, 5 г гексагидрата хлорида пикеля и 5 мл концентрироваппой соляной кислоты обрабатывают в автоклаве окисью углерода при давлении до 54 ат и внешней температуре около 300°С в течение 16 час при встряхивании. Раствор охлаждают, затем рП его доводят водным растворам гидроокиси натрия до 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют, уларивают и остаток растворяют ъ этаноле. Раствор подкисляют этанольным хлористь1М водородом, упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диэтилового эфира. Получают
гидрохлорид Р- (4-пиперидинофенил)пропионовой кислоты, т. пл. 211-214°С; свободная кислота плавится после перекристаллизации из смеси эфира/петролейного эфира при 91/94°С.
Исходное вещество можно получать следующим образом. Смесь 15,1 г 2-(4-аминофенил)пропанола, 11,5 г ,5-дибром1пентана, 30 г карбоната натрия и 200 мл диметилформамида нагревают при перемешивании 4 час приблизительно при 100°С. После охлаждения смесь профильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, концентрат разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и упаривают, получая а-метил-4-пипер.идинобензиловый спирт.
Пример 3. Насыщенные растворы 2 г d, /-«- (3-хлор-4-пиперидинофенил)пропионовой кислоты и 1,18 г /-,а-(1-нафтил)этиламина в этаноле соединяют, полученный осадок от-фильтровывают и перекристаллизовывают несколько pais из этанола. Полученная таким образом соль плавится при 140-142°С. 0,27 г этой соли растворяют в 15 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают эфиром, подкисляют 6 н. соляной -кислотой до рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют н упаривают. Таким образом получают /-а-(3-хлор-4 - пиперидинофенил)прапионовую кислоту, а (в этаноле).
Насыщенные растворы 3,67 г cf,/-а-(3-хлор4-пи1перидинофенил)пропионовой кислоты и 2,3 г (1-нафтил)этиламина в этаноле соединяют.
Образовавщийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают несколько раз из этанола. Полученная таким образом соль плавится при 141-142°С; 0,34 г последней растворяют в 20 мл 6 н. водиого раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают эфиром, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. В результате получают d-a- (3 - хлор - 4 - пиперидинофенил)пропионовую кислоту, а1д +39,8° (в этаноле).
Пример 4. Если концентрированный раствор 2,33 г а-(4-пиперидинофенил)пропионовой кислоты в эфире обрабатывают 0,45 г этиламина, то получают соответствующую аммониевую соль, которая плавится после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира при 267- 270°С.
Аналогично можно получать также аммониевые соли а-(4-пиперидинофенил)пропионовой кислоты с этаноламином (0,61 г), т. пл. 109-112°С после перекристаллизации из смеси этанола/эфира; с 2-диметиламиноэтанолом (0,89 г), т. пл. 73-7б°С после перекристаллизации из смеси этанола/эфира; с к-гексиламином (1,01 г), т. пл. 136-138°С после перекристаллизации из этилацетата; с пирролидином
(0,71 г), т. пл. 127-129°С после перекристаллизации из этилацетата; с пиперидином (0,85 г), т. (ПЛ. 143-145°С после перекристаллизации из этилацетата и с морфолином (0,87 г), т. пл. 117-120°С после перекристаллизации из этилацетата.
Предмет .изобретения
1. Способ получения третичных аминокислот общей формулы
,-C-COOH
I
К, .
где RI - водород, алкил;
R2 - низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил;
Ph - замещенная или незамещенная фениленгрупПа;
А - незамещенный или замещенный оксигруппой, этерифицированной в сложный эфир оксигруппой или оксогруппой алкилен или
алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода;
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей
А -ГЬ-С-ОИ R,
где RI, R2, Ph и А имеют указанные значения, или его дегидратированное производное нодвергают взаимодействию с окисью углерода и водой при повышенных температуре и давлении в присутствии кислоты, например соляной, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.
2. Способ по н. 1, отличающийся тем. что процесс ведут при температуре 300°С п давлении 54 ат в присутствии карбонила никеля.
