(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
тилэтил. Фенилен Ph, содержащий трет.-аминогруппу структурной формулы Ji в положении 2 или 3, предпочтительно в положении 4, незамещен или может содержать в остальных положениях один или несколько, предпочтительно один или два, одинаковых или неодинаковых заместителей. Последними являются низший алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил; свободные этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, такие, как низший алкокси-, например метокси-, ЭТОКСИ-, н-пропилокси-, изопроПИЛОКСИ-, н-бутилокси- или изобутилоксигруппа, низший алкилмеркапто-, в частности метилмеркапто- или этилмеркапто-группа; атомы галогена, например фтора, хлора или брома; трифторметилгруппы, нитро-, аминогруппы, предпочтительно ди-низший алкиламино-, в частности диметиламино-, М-этил-Мметиламино-, диэтиламино-, ди-н-пропиламиНО-, диизопропиламино-, ди-н-бутиламино- или диизобутиламиногруппы, или другие группы
со структурой А N-, а также низший алканоиламино-, например ацетиламино- или пивалоиламиногруппа, свободные или функционально модифицированные карбоксигруппы, такие, как циан, карбамоил, ди-низший алкилкарбамоил, в частности диметилкарбамоил, а также карбо-низший алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигруппа, или свободные или функционально модифицированные сульфогруппы, как низший алкилсульфонил, например метил- или этилсульфонил, сульфамоил, например диметилсульфамоил.
Фенилен Ph обозначает предпочтительно 1,3 (или 1,4)-фенилен, (низший алкил)-,3(или 1,4)-фенилен, (низший алкокси)-,3 (или 1,4)-фенилен, (моно- или дигалоген)-1,3 (или ,4)-фенилен, (трифторметил)-,3 (или ,4фенилен, (амино)-1,3(или 1,4)-фенилен, (динизший алкиламино) ,3(или ,4)-фенилен или
( -1,3(или 1,4)-фенилен. Циклической третичной аминогруппой
4. ISrявляется, например, моструктуры
V., X
ноциклическая или бициклическая низший алкиленамино- или низший алкениленаминогруппа (т. е. Ы-азациклоалк(ен)ил- или N-азабициклоалк(ен)ил), например этиленамино-, азетидино-, пирролидино-, 3-пирролинопипеРИДИНО-, 3-пиперидино-, 1,4-пентиленамино-, 2,5- или 1,6-гексиленамино- или 2,6- или 1,7гептиленаминогруппа, а также 2-аза-2-бицикло 2,2,1 гептил, 2-аза-2-бицикло 2,2,2 октил, 2-аза-2-бицикло 3,2,1 октил, 3-аза-З-бицикло 3,2,1 октил, 3-аза-З-бицикло 3,3,0 октил, 2,2аза-2-бицикло 3,2,2 нонил, 2-аза-2-бицикло 3,3,1 нонил, 3-аза-З-бицикло 3,2,2 нонил, 3аза-3 - бицикло 3,3,1 нонил, 2-аза-2-бицикло 4,3,0 нонил, 3-аза-З-бицикло 4,3,1 нонил, 7аза-7 - бицикло 4,3,0 нонил, 8-аза-8-бицикло
4,3,0 нонил, 2-аза-2-бицикло 4,4,0 децил или 3-аза-З-бицикло 4,4,0 деци л.
Остатком структуры может быть
V.
также моноциклическая моноокса-низшии алкилен- или монотиа-низший алкиленаминоили моно-аза-низший алкиленаминогруппа, в
которой атом азота азагруппы может быть замещен низшим алкилом, окси-низшим алкилом, фенил-низшим алкилом или фенилом, причем ароматические группы могут содержать такие же заместители, как и приведенный выше остаток фенилен.
В описанных выше группах гетероатомы отделены друг от друга по меньшей мере одним, предпочтительно двумя атомами углерода. Такими остатками являются, например,
пиперазино-, 4-метилпиперазино-, 4-этилпиперазино-, 4-2-оксиэтилпиперазино-, 4-бензилпиперазино- или 4-фенилпиперазино-, 3-аза-, 6гексиленамино, 3-метил-З-аза-1,6-гексиленамиНО-, 3-этил-3-аза-,6-гексиленамино-, 4-аза-,7гептиленамино-, 4-метил-4-аза-,7-гептиленамино- или 4-этил-4-аза-1,7-гептиленамино-, морфолино-, 3,5-диметилморфолино-, тетрагидро-,3-оксазолил- или тиоморфолино-остаток.
Указанные выше циклические третичные аминогруппы могут содержать, например, приведенные для фенилена заместители, в частности свободные или этерифицированные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, такие, как низший алкокси- или низший алкаиоилоксигруппы или оксогруппы, а также низший алкил.
Предлагаемый способ получения соединений общей формулы I заключается в том, что
соединение общей формулы
Е, О О
-чI IMI
А } r-Ph-(-(-d-OH Б
R
декарбонилируют.
Декарбонилирование карбоксикарбонильной группы проводят в условиях пиролиза, предпочтительно в присутствии медного порошка.
Полученную свободную кислоту можно превратить в соль, например, взаимодействием с приблизительно стехиометрическим количестBOM аммиака, амина или гидроокиси, карбоната или гидрокарбоната щелочиого или щелочноземельного металла. Обработкой кислотой, в частности соляной, серной или уксусной, образовавшуюся соль можно снова перевести в свободную кислоту.
Полученное соединение можно перевести в кислотно-аддитивную соль, подвергая его взаимодействию, например, с органической или неорганической кислотой или с соответствуюпд,им анионообменником. Кислотно-аддитивную соль можно превратить в свободное соединение обработкой ее основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксиланионообменником. Фармацевтически употребляемыми атоксичными кислотно-аддитивными солями являются, например, соли таких неорганических кислот, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная, или таких органических кислот, как муравьиная, уксусная, пронионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградиая, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоиовая или никотиновая, метансульфоновая, зтаисульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая, бензолсульфоновая, галогеибеизолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогексилсульфаминовая, а также метионии, триптофан, лизин или аргинин.
Эти соли, а также никраты можно использовать также для очистки. Например, свободные кислоты можно превратить в их соли, выделить последние из сырой смеси и затем из них получить свободные соединения.
Полученные смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры известным способом, например путем фракционированной дистилляции или кристаллизации и/или хроматографии. Рацемические продукты можно расщепить на оптические антиподы, например, путем разделения диастереоизомерных солей фракционированной кристаллизацией с d- или /-ВИИИОЙ кислотой, d-cc-фенилэтиламииом, d-oc(1-иафтил)-этиламииом или 1-динхонидином.
Пример 1. 32,3 г 3-(3-хлор-4-пиперидинофеиил)-2-оксомасляной кислоты медленно нагревают под давлением (15 мм рт. ст.) до 175°С, поддерживая эту температуру до прекращения образования окиси углерода. Приблизительно через 6 час остаток растворяют в 300 мл 5%-ного водного раствора едкого натра, промывают диэтиловым эфиром и доводят значение рН до 5,5 соляной кислотой, после чего приливают водный раствор гидрофосфата дикалия в качестве буфера и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высущивают, упаривают и остаток кристаллизуют из гексаиа. Получают 2-(3хлор-4-пиперидинофеиил) -пропионовую кислоту, т. пл. 95-97°С. Натриевая соль этой
кислоты (после перекристаллизации из диэтилового эфира) плавится при 206-210°С, а гидрохлорнд (после перекристаллизации из смеси этанола-диэтиловый эфир) при 198- 200°С.
Исходный материал можно получить следующим образом.
Смесь 93 г З-хлор-4-нитроэтилбензола, 127 г оксалилхлорида и 300 мл сухого нитробензола кипятят 48 час с обратным холодильником и после охлаждения разбавляют водой. Образовавщийся раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Получают 3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-оксомасляную кислоту, которую можно дальще обрабатывать без очистки.
100 г 3-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-оксомасляиой кислоты в 200 мл уксусной кислоты гидрируют под давлением (- 3 атм) в присутствии 3 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. По окончании поглощения водорода реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 3- (4-амино-З-хлорфенил) -2-оксомасляную кислоту.
Смесь 95 г 3-(4-амино-З-хлорфенил)-2-оксомасляиой кислоты, 129 г 1,5-дибромпентана, 106 г карбоната натрия и 300 мл диметилформамида нагревают 5 час при 100°С и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в
5%-иом водном растворе едкого натра. Остаток промывают диэтиловым эфиром и соляной кислотой, доводят значение рН до 5, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром, органический раствор промывают водой, высущивают и упаривают в вакууме. Получают 3- (3-хлор - 4-пиперидинофенил) -2 - оксомасляиую кислоту.
Аналогично, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединеиия:
а-циклопропил-:а-(4 - пиперидинофенил)-уксусная кислота, т. пл. 149-151°С (метанол); З-хлор-4-пирролидииофенилуксусная кислота, т. пл. гидрохлорида 194-19&°С (смесь метанол-простой эфир); 4-пирролидинофенилуксусная кислота, т. пл. 138-141°С; З-хлор-4морфолинофенилуксусная кислота, т. пл. 125- 126°С (смесь простой эфир-петролейный эфир);
З-хлор-4-пиперидинофенилуксусная кислота, т. пл. 106-107°С (смесь простой эфир--нетролейный эфир);
4-пиперидинофенилуксусная кислота, т. пл. ее гидрохлорида 189-193°С (изоиропапол);
а-(4-пиперидииофенил)-пропионовая кислота, т. пл. 91-94°С (смесь диэтиловый эфир-петролейный эфир), т. пл. гидрохлорида 211-214°С (смесь изопропанол-простой эфир); 4-морфолинофенилуксусная кислота,
т. пл. 111-113°С (смесь этанол-простой эфир); 3-пиперидинофенилуксусная кислота, т. пл. гидрохлорида 242-245°С (вода);
а- (4-пирролидинофенил) -пропионовая кислота, т. пл. 142°С (смесь простой эфир-петролейный эфир);
