Способ получения 5,9- дизамещенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D405/06 A61K31/485 C07D307/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5,9 р-ДИЗАМЕШЕННЫХ , 2-ТЕТРАГИДРОФУРФУРИЛ-6,7-БЕНЗОМОРФАНОЬ

1 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ пример избыточный бромид тетрагидрофурфурйла. При нспольэовании менее реакциоииоспсх,обного алкилирукшего агента, например хлорида гетрагидрофурфурила, реакцию ycKCNрягот добавлением даталитияеских или экви- молярных количеств йодида калия или натри Целевые продукты обычными методами выделяют из исходных смесей. В случае необходимости полученные сырые продукты можно очищать с помошью хроматографии на колонне до того как их кристэллизу:Ют в виде оснований или солей. Соединения обшей формулы (1) являются основаниями и могут бь1ть переведены обыч ным образом в соли. Пригодными для образования соли являются, например, минеральные кислоты,: такие как соляная, бромистоводородная, йодистовородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, или орг нические кислоты, такие как уксусная, про. пионовая, масляная, валериановая, пивалино вая, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная, пировинограцная, винная, лимонная, яблочная бензойная, П -оксибензойная, салициловая, П -аминобензойная, фталевая, коричная, аскорбиновая, 8-хлортеофиллин, метансульфо новая, этанфосфоновая. Лежащий в основе соединений общей фо{ мулы (1) нррбензморфан обшей формулы ( И ) имеет три асимметрических центра. Из-за жесткого встраивания асимметрических центров С-| и Ср в циклическую систему с мостиками и из-за определения конфигурации относительно асимметрического центра C(f (ограничение на В -ряд) лежащие в осно ве обшей формулы (1)норсоединения общей формулы(ЙУимеются лишь в одной рацемической форме и в виде соответствующих оптических антиподов (смотри табл. l). Вследствие замещения N -тетрагидрофу1 фурилом возникает дополнительный асиммет4 рический центр в молекуле у Cg в кольце тетрагидрсх|1урана. Поэтому следует ожидать что о6и1ая формула (1Увключает два ряда (l,l) и (l,2) рацемических диастереомеров и соответствующих оптических антиподов, которые имеются благодаря следующим возможтюстям комбинации и приведены в табл. 2. Принципиально невозможно ли1иь с помощью конфигурации определять относящуюся к оптическим антиподам левоврашаклцуюся (l,l) и правоврашающуюся (l,2) форму, так как это определяется лишь с помощью измерения в поляриметре. При измерении оптического вращения оказалось, что направление вращения основной структуры формулы (Ц) не изменяется в результате введения D (-)- или U в(+)-тетрагип1юфу;1фуршювого радикала. Исходные соединения общей ф1 рмулы(11) используют в виде рацематов, смеси рацематов или оптически активной формы. В зависимости от применяемых условий реакции и реагентов полученные продукты реакции являются или стерически однородными соединениями или: смесями из рацемических или оптически активных диастереомеров. Иэ-за их различных химических и физических свойств диастереомеры могут быть разделены известньтми способами, например фракционированной кристаллизацией. Рацемические соединения методами расщепления рацемата могут быть разделены на соот ветствуюипю антиподы. Как видно из табл. 2, если используют обозначение Щ 5Т1, 9S соответственно iS , 5.S , , этим точно определена конфигурация относительно асимметрического центра е . В противоположность этому при рацемических соединениях нельзя предсказать какой диастереомер имеется из обоих возможных диастереомеров. (I)6ia рацемических диастереомера обозначают (+) и различаются друг от друга путем добавления диастереомер 1, соответственно диасте- реомер 2, причем 1 и 2 означают последовательность выделения. П р и м е р 1, (-)2-Г1 -тетрагидрофурфурил)- (IT, 5 Т, 96 )-2-окси- 5,9 -диметил-6,7-бензоморфан. Смесь 6,5 г (о,03 моль) (l R ,511, 9 S )s() , 2-окси-5,9-димети; -6,7-бензоморфана, 3,8 г бикарбоната натрия и 5,46 г (0,033 моль), бромида L -(+)-тетрагидрофурфурила в 60 мл диметилформамида, ра мешивая, выдерживают 14 ч :при 95-100с, затем упаривают в вакууме и остаток экстрагируют, встряхивая с 1ОО мл хлороформа и 1ОО мл воды. После отделения фаз в делительной воронке водный раствор экстрагируют хлороформом ( мл). Хлороформовые растворы объединяют, промывают 5О мл воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный как остаток от упаривания сырой продукт непосредственно или лучще после очистки хроматографией с окисью алюминия кристаллизуют. Для хроматографии на колонне сырой продукт растворяют в 7 5 мл хлороформа и раствор наносят на колонну для хроматографии с 10О г окиси алюминия (степень активности Ш , нейтрально). Кологгау элюируют смееью из 99 об. ч. хлороформа и 1 об. ч. метанола и собирают элюат в фракциях 25 мл. После исследования тонкослойной хроматографией содержащие чистое всшептно фракции, объелиняют ii упаривакл- n вакууме. Остаток от упаривания растворяю в 35 мл метанола и в раствор добавляют 35 мл воцы. Вь кристаллиоов1:1вается целевое соединение, которое после стояния в течение ночи отсасывают при 2 С, промываютводшлм метанолом и сушат при 80 С выход 5,9 г (65,3%), т.пл. 171 С, неизменная после перекристаллизации из метано ла-«оаь, td) -112° (с 1; метанол). Приме р 2. ((1)-тетрагидрофу фурил) , 55 , 911 )-2 -oкcи-5,9-димe тил-6,7-бензомотхЬанЛ. 6,5 г (О,03 моль) (is, 5S, 9-R )-(+)-2 -окс№-5,9-диметил-6,7-бензоморфан 3,8 г (0,О15 моль) бикарбоната натрия и 5,42 г (0,033 моль) бромида Б -(-)-тет рагидрофурфурила в ©О мл диметилформамида, размешивая, выдерживают 8 ч при 9510О С. Затем к смеси, размешивая, приба ляют 150 мл воды по каплям. При этом продукт реакции выделяется в кристалличес кой форме. После стояния в течение ночи в холодильнике отсасывают, основательно npo мывают несколькими порциями воды и суша при 80 С до достижения постоянного веса, выход 6,.3 г (б9,5%)уТ.пл. 166°С. После перекристаллизации из метанола-воды т.пл. 171°С,(1 +112° ( с 1; метанол Полученное таким образом целевое соединение .является оптическим антиподом вещества, полученного в примере 1. Примерз. (-)-2-(D -тетрагидрофурфурил)- (1 Т, 51, 9 S )-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан1 . 13,0 г (о,Об моль) (11, 5Tt, 8S) 2-окси-5,9-димети№-6,7-бензоморфана 7,6 г бикарбоната натрия и 1О,9 г (о,Обе моль) бромида Б -(-)-тетрагйдро- Фурфурила и 120 мл диметилформамида, размешивая, выдерживают 14 ч при 95- 100 С. Переработку проводят аналогично примеру 1, сырой -продукт очищают хроматографией на колонне и очищенный продукт ИЗ водного метанола, вы криста ллизовы вают 12,1 г (б6,5%),т.пл. 141°С, посл выход перекристаллизации из водного метанола т.пл. 144°C,d -102°. П р и .м е р 4. (+) - 2 -(ц -тетрагидрофурфурил)-(15 , 55, 9 )-2-QKCИ-5,9-диметил-6,7-бензоморфан . 6,5 г (о,03 моль) (is, 55, 91)-(+)-2 -окс№-5,9-диметил-6,7-бензоморфана, 3,8 г (O,6l5 моль) бикарбоната нат«рия и 5,42 г (о,033 моль) бромида It -(+)-тетрагидрофурфурила обрабатывают аналогично примеру 2 и целевой продукт выделяют как описано в эгом примере, выход 5,8 г (64,0%), т.пл. 143 С, после .перекристаллизации из метанола-водь: т.пл. 14--} c, (с1; мота1Г.-т). ||,,пученное таким образом целопое с(.1ппи1 01пи является оптическим антииопо.м гюшептпп, полученного в примере 3. Пример 5. (-)-2-( Ь -тет11агил)|)фурфурил)- (11 , 5R , 95 )-2-окси-Г5,9-диметил-в,7-бенооморфан . 6,5 г (0,03 моль) (1К, 5 Я, 9S )«.(-)-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензомо1тфаиа, 3,8 г бикарбоната натрия н 5,46 г (о,033 моль) бромида Li -тетрагидрофуу фурила в 60 мл димети тформамида размеи1ивают 8 ч при 10О С. После удаления нагревательной бани к смеси по каплям доба} Л5ПОТ ЗОО мл воды, при этом продукт выделяется в кристаллической форме, оставляют стоять в течение ночи в холодилЕ.нике, отсасывают, промывают три раза водой, сушат при 80 С и получают 6,35 г смеси вышеприведенных соединений. Из маточного {юстпора можно получать еще другое вошестпо. Для этого его упаривают в вакууме, остаток от упаривания встряхивают с 50 мл хлороформа и 50 мл воды и отделяют в .пе- лительной воронке. Водный слой еше раз экстрагируют 25 мл хлороформа, обьединоЕ ные хлороформовые растворы промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток от упари1«ния (2,0 г) очищают путем фильтрации через колонну из окиси алюминия. Для этого растворяют в х; ороформе (2О мл) и раствор медленно подают через колонну из 25 г окиси алюминия (степень активности Ц1 , нейтрально). Зат.ем колонну дополнительно промывают 4О мл хлороформа и упаривают об1 еди}1еп- ные фильтраты в вакууме. Остаток от упаривания (0,6 г), состоящий из смеси обоих , вышеприведенных соединений, объединяют с полученным в начале кристаллизатом. Обпшй выход 6,95 г (77%), после перекристаллизации из кипящей смеси из 160 мл метанола и 80 мл воды выделяют 5,5 г кристаллизата и-О,5 г второго кристаллизата. Т.пл. 164-165 С. Оба полученные как кристаллизат диастоеомерные вышеприведенные соединения выеляют и определяют с помощью тонкослойой хроматографии на плитах из силикпгеля (готовые плиты фирмы Merck), после хромаографии с растворителем толуол-метанол (7:3) получают два пятна ве1Ц€к;тва с Rr ,6 и 0,7.. То ,же самое получают н при меси полученных отдельно в примерах 1 и соединений, причем первое имеет 1 0,7 второе R г 0,6. П р и м е р 6. 2-Тетрагидрофу)г)фу 11Л2 -окси-5,9- ft-диметил-6,7-бензомо)х|)он (смесь рацемических днастереомеров 1 и 2) 6,5 г (0,03 моль) (),9 |V -димети/ -6,7-бенэоморфбна, 3,8 г бикарбоната натрия, 5,46 г (О,033 мопь) i6jx)MHAa Ю , L -тетрагидрофурфурила и 0,4 йодида калия подвергают взаимодействию анапогич но примеру 1, продукт реакции выделяют, как описано в этом примере,и очищают хро. матографией на окиси алюминия. Очищенное вещество выкристаллизовывают из 170 мл 7 0%-ного метанола. После стозяния в ночи в холодильнике отсасывают, промывают небольшим количеством водного метанола и сушат при 80 С. &.1ход 7,0 г (77,5%), т.пл. 144-146°С. Полученное таким образом вещество является смесью обоих рацемических диастереомеров 1 и 2, которые разделяют и определяют тонкослойной хроматографией на плитах из силикагеля (готовые плиты фирмы Mepck), после хроматографии с растворителем (толуол-метанол; 7:3) получают два пятна вещества с ,6 ,7. Рацемическое вещество 1 с ,7 состо ит из полученных отдельно в примерах 1 или 2 оптических антиподов. Рацемическое вещество 2 cTRt 0,6 состоит из полученных отдельно в примере 3 или 4 оптических антиподов. П р и м е р 7. 2-Тетрагидрофурфури№-2 ,9|i-диметил-6,7-бензоморфан (смесь из рацемических диастереомеров 1 и 2). 2Д7 г (0,01 моль) (t )-2-.окси-5,9р-димети№-6,7- нзоморфана, 1,26 г (О,О1 моль) бикарбоната натрия и 1,82 г (OjQll моль) тетрагидрофурфурилового эф1ь pia п -толуолсульфркислоты в смеси 20 мл диметилформамида и 25 мл тетрагидрофу- рана, размешивая, 6 ч дипятят с обратным холодильником. Аналогично примеру 1 сыро продукт очищают хроматографией на окиси алюминия и очищенный продукт выкристаллизовывают из водного метанола, выход 2,О г (66,5%); т.пл. 144-14б С. Имеется аналоги нaя примеру 6 смесь диастереомеров. П р и м е р 8, 2-( Ь -тетраги дрофурфурил)-(1Л, 51. 9 S )-2-окси-5-фенил-9-метилч.6,7- ензоМорфан. Смесь 3,16 г (Ю ммоль) хлоргидрата (.1 Я, 5 TJ, 9 S )-(-)-2-окси-5- Ьешш-9-метил-6,7-бенэоморфана, 1,82 г ( Ц ммоль) бромида L (+ )-тетрагидрофурфурила и 2,52 г (ЗО ммоль) бикарбоната натрия в 50 мл диметилформамида при 10О С разме шивают до окончания реакции (4-6 ч) и упаривают при 70 С в вакууме. Остаток распределяют на 100 мл хлористого мети« лепй (2О мл Н -бутанола и 5О мл воды), ялтем встр51хипают органическую фазу еше 50 7 5 раз, каждый раз с 50 мл воды и после отделения ее сушат над суль4)атг.)м натрия и сгущают. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества этанола и получают .2,6 г (71,6%) целевого соединения, т.пл. 192-19 8°С. Прим ер 9. 2-( Б -тетрагидрофурфурил)(1К, 5И , 9 5)-2-окси-5-фенил-9-метил-6,7-бенэоморфан J . Исходя из хлоргидрата (Ш , 5Т1, 9 S )-(-)-2 -оксиц5-фени;ь.9-метил-6,7-бензоморфана и бромида D -(-)-тетрагидрофурфурила аналогично примеру 8 получают целевое соединение, выход 69,8%, т.пл. 145146 С (из этанола). Пример О. Хлрргидрат (-)-2(ii-тетрагидрофурфурил)-(1К , 51, 95)-2-окс -5,9-диметил-6,7-бензоморфана. 15,3 г (-)-2-(L-тетрагидрофурфурил)-(iR , 51, 95 )-2-окси-5,9-диметил-6,7бензоморфана растворгпот в 80 мл этанола и 4О мл 2 н. этатголыгой соляной кислоты, раствор смешивают с 200 мл абсолютного эфира, при этом кристаллизуется хлоргиорат вещества. После стояния в течение ночи в холодильнике отсасывают и промывают этанолом-: эфиром (l:l), затем эфиром, сушат на воздухе и при 80 С. Выход 15,7 г (81,5%), т.пл. 257 С, которая не изменяерся после перекристаллизации из этанола-эфира. П р и м е р 11. Хлоргидрат ()-2-(Dтетрагидрофурфурил)-(16 , 5Ь, 911 -2 -окс№-5,9-диметил-6,7-бензоморфана . Исходя из 8,2 г (+ )-2-(1)-тетрагидрофурфурил)-(1а ,55, 9К)-2-окси-5,9-диметил-6,7--бензоморфана аналогично примеру 10 получают 8,0 г (79,1%) целевого соединения с т:пл. 257 С, которая не изменяется после перекристаллизации. Пример 12. Хлоргидрат (-)-2 -(Dтетрагидр(эфурфурил)-(1 R, 5 К,9 S )-2 -окси-5,9-димети№-6,7-бензоморфана. Исходя из 14,7 г (- -2- D-тeтpaгидpc фypфypил)-, 51, 9S )-2-окси-5,9-димети№.6,7-бензоморфана аналогично примеру 10 получают 14,8 г (79,6%) целевого соединения с т.пл. 29О-291°С, которая не изменяется после перекристаллизагщи. Пример 13. Хлоргидрат (+)-2(Ь-тетрагидрофурфурил)-(is , 55 , 9Т)2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана. Исходя из 5,0 г (+)-2-(Ц-тeтpaгидpoypфypил)-(lS , 5S, 9ц)-2-окси-5,9диметилбензоморфана аналогично примеру Ю получают 5,4 г (79,5%) целевого соеди.ения с т. пл. 29О-291 С, которая после ерекристаллизации не изменяется.

9

Обозначение

Форма II

891147

10 Таблица 1

Конфигурация

Таблица 2