Способ получения 5,9 -дизамещенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D221/26 A61K31/485 

комплексными гидридами щелочных метапПС1В или водородом в момент выделения

(2п/нсе),

Предлагаемый способ получения. 5,9 диэамешенных 2-гетрагидрофурфурил-6,7-бэнзоморфанов или их солей состоит в том, что амид карбоновой или тиокарбоновой кислоты общей форм лы

где R имеет вышеприведенное значенне: У-киспород нпи сера, восстанавливают комплексными Гидридами щелочных металлов, в чбютностн апюмогидридом лития, водородом в момент выяепечия( .JZtj/CMgCOOH) или никелем в присутствии органическогх) растворителя, преимущественно аосолютного диэтнлового эфира, метанола, те рагидрофурана (ТГФ) или их смеси, в йнтер вале температур от до температуры кипения растворителя или их смеси.

Исходные амиды карбоновой кислоты получают путем взаимодействия норсоединения обшей формулы

.NH

-/ -R

с тетрагндрофуроилхлоридом.

Исходные амиды тиокарбоновой кислоты синтезирую из соответствующих амидов карбоновой кислоты и пентасульфида фосфора.

Целевые соединения являются основаниями II могут быть обычным образом переведены в их физирлогически переносимые соли при использовании, например, минеральной кислоты, такой, как соляная.

Целевые соединения выделяют в виде рацематов или оптически активных антиподов.

Пример 1. (-)-2-{L -Тетрагидрофурфурил)-(1К , 5R, 9S )-2-oкcи-5,9-димeтил-6,7-бензоморфан.;

2,17 г (0,01 моль) (IR, SR, 9S )-(-)-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бенаоморфана при нагревании растворяют в 40 мл метанола, при комнатной температуре и перемешивании и добавляют 2,5 г карбоната калия, растворенного в 4 -мл воды, при интенсивном перемешивании в суспензию мелкокристаллического органического основания и карбоната в .течевде ЗО мин по каплям добавляют 22,2 г (0,165 моль) хлорангндрида D , L-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и перемешивеют 1 чье. Упаривают в вакууме, встряхивают остаток с 35 мл хлороформа и 15 мл воды, в делительной воронке отделяют водную фазу, экстрагируют ее 1О мп хлорофорg ма, объединенные экстракт и орга;гаческую фазу промывают Ю мл 1 н. соляной кисло- ты и Ю мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

Остаток, состоящя.Ч из смеси (-)-2-( -патрагйдро-2-фуроил)-и (-)-2-(&-тетрагидро-2-фуроил)-( 11, 5R, 9S )-2-оксн-5,& -диметйл-6,7-бензоморфанов, растворяют в 25 мл абсолютного ТГФ и в течение 20 ми. при перемешивании добавляют по каплям к

5 охлаждаемой льдом суспетаии 1,2 г алюмогидрида лития в 15 мл абсолютного ТГФ. Перемеишвают 1 час при комг1атной температуре, кипятят 2 чес с обратным холодильником, добавляют 5 мл воды и 12 О мл нас сыш.енного раствора тартрата диаммония, в делительной воронке отделяют верхний слой, упаривают его в вакууме, экстрагируют водный слой 25 мл хлороформа и полученный экстракт я остаток после упаривания верх5 него, слоя объединяют промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в в6кууме. Остаток (3,3 г) кристаллизуется при охлаждении После перекристаллизации из 25 мл 7О%-ного метанола и сущки при

0 8О°С выход смеси Z - и В -изомеров 2,4 г (7955%).

Пример 2. 2-(i, -Тетрагидрофурфурил)-( 5R, 9S )-2 -окси-5-фенил-9-метил-6р7-бензоморфан,

3,16 г (Ю ммоль) гидрохлорида (1R, 5f, 9 S )-(-)-2 -окси-5-фвнил-9-метил-6, 7-беЕзоморфана растворяют при нагревании в 4О мл метанола, смешивают с раствором 5 г карбоната калия в 8 мл воды, к образовавшейся суспензии в течение ЗО мин добавляют 2,22 г (16,5 ммоль) хлорангидрида 13 ,L -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и перемешивают 2 час. Суспензто концент рнруют, растворяют остаток в 15О мл хлористого метилена, ЗО мл н-бутанола и 1ОО мл воды, отделяют органическую фазу, последовательно встряхивают ее с 1ОО мл

1 н.метансульфокислоты, 50 мл 1 н.бикарбоната натрия и 1ОО мл soaLi, сушат над сульфатом натрия и после добавления 50 мл толуола упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл абсолютного ТГФ н аналогично примеру 1 восстанавливают 1,18 г алюмогидрида лития, перекристаллизовывают из небольшого количества этанола и получают смесь Z - и D -изомеров. Многократной перекристаллизацией отделяют О -изомер.

Выход целевого вещества 1,2 г, т. пл. 192;198°С. Пример 3. (-)-2-(l. -ТетрагилроФурфурн)- и {-)-2-(Q -те-рагигуэсх ур урил) -(1R, 5R, 9S )-2-окси-5,9-диметип-6,7бензоморфан. Из 6,5 г (0,03 моль) (1R, 5R, 9S )-(-)-2 -окси-5,9-димегип-6,7-бензоморфана и 8- , lii-тетрагидрофуронпхлорида, как .в примере 1, получают смесь амидов, которою растворяют в 150 мл абсолютного пиридина, добавляют 4 г пентасульфида фосфора и кипятят 3 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме, встряхивают остаток с 15О мл хлористого метилена и 15О мл воды и экстрагируют водную фазу 5О мл хло ристого метилена. Объединенные; органическую фазу и экстракт в присутствии льда про мывают 5О мл 2 н. сульфата натрия и 3 хбО мл воды, сушат над сульфатом натрия, упаривают в Ёакуума и выделяют-смесь (-)-2-(В -тетрагидро-2-тиофуроил)- и (-)-2-( L-тeтpaгидpo-2-тиoфypoил)-(lR,. 5R, 9S - -окси-5,8-диметил-в,7-бензсморфанов, которую восстанавливают 2,5 г алюмогидрида пития аналогично примеру 1, Очистку и перекристаллизацию продукта проводят, как в примере 1. Выход Isl г, т. пл. 164 -г . Пример 4. Гидрохлорид (-)-2-(t- -тeтpaгидpoфypфypил)-(lR9 5R, Q )-2Г -окси-5, 9-диметил-6,7-бензоморфан. 15,3 г (-)-2-(U-тетрагидрофурфурил) -(II, 5R, 9S )-2 -oкcи-5,9-димeтил-6,7-бёнзoмopфaнa растворяют в 8О мл этанола и 40 мл 2 н.этанольного ;раствора соляной кислоты, смешивают с 2ОО мп диэтипового эфира, оставляют на ночь в холодильнике, отфильтровывают осадок, промывают его сме сью этанол-диэтиловый эфир (1:1) и диэтиловым эфиром, сушат сначала на воздухе, езатем при 80 С и получают 15,7 г (81,5% продукта. После перекристаллизации из смеси этанол-диэтиловый эфир температура плав пеыия не меняется. В примерах 5-7 проводят опыт, как в пр мере 4. Температура плавления полученных гфодуктов после перекристаллизации не изменяется. Пример 5. Гидр|охпорид ( }-2-(J -тeтpaгидpoфypфypил)-l § , 5S , 9;й )-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфан. Исходя из 8,2 г (+)-2-(li-тетрагидрофу фурил)-(15 ,55 , 9R )-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана,получают 8,jr (79,1% гидрохлорида, т. пл, 257°С. Пример 6. Гидрохлорид (-)-2-{14,-тетрагидрофурфурил)-(1 R, 5R, 9 )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфана. Используя 14,7 г (-)-2-( И-тетрагидрофурфурип)-(11, 5R, 9S)-2-окси-5,9-диметип-в,7-бензом,)рф.чна, поручают 1.4,8 г (79,в%) гидрохпорида, т. пп. 2;iO-29lV,, Пример 7. Гидрохпорнп (+)-2-(L -тетрагидро4)ур1|| рнп)-.1 S , Г)8 , 91-i)-2 о си-5,9-диметигг-6,7-бе1 зпмор41пия. Применяя 5,0 г (+)--2-(L, -тетрагипр 1урфурил)-и5 , 5S, 9R)-2-окся-Г,9-аиметап-6,7-бе}13оморфана, получают 5.4 г (79,5%) гидрохлорида, т. пл. 29О-291°(-. Пример 8. (-)-2-(D ,и-Тетрагид рофурфурил)-(1Р, 5R, 9S )-2-ОКСГ1-Я, Р-пнметил-0,7-бензоморфан. 3,5 г (-)-2-{D ,1, -тетрагнлрс -2-тио()-(lR, 5R, 9S )-2 -оксн- /З-днметип--6,7-бензоморфана (см. пример 3) раство(эяют в 50 МП этанола, при комнатной температуре добавляют раствор 4 г борт юрида натрия в 2О мл этанола, перемешивают цв-з дня при комнатной температуре, добавляют 5 мл концентрированной соляной киспоты, по окончании выделення водородаподщепачтгвают аммиаком и экстрагируют хлоро(|1ормом Переработку объединенных и высушеннь х хпо|эоформных экстрактов проводят анапогячио Стримеру 1. Выход 1,7 г (54%), т. пп. 164166°С, Пример 9. (-)-2-(Й-,и,-Тетрагидрофур()урил)-(1Ег, 5R, 9S )-2 -окси-589-дйметил-6,, 7-бензоморфан.и 3.5 г (-)-2-(IF; ,U.-тетрагидро-2-тио45ураил)-(1Р, 5R, 9S )-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан (получен в примере 3) расторяют в 50 мл воды и 100 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают до кипения, добавляют 7 г цинковой пыли и кичятят 2 час с обратным холодильником. Раствор фильтруют, при охлаждении льдом подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом и перерабатывают дальше аналогично примеру 1. Выход 1,9 г (60%), т. пл. 165-167°С, Пример 1О. (-)-2-(D ,L-Тетрагидpoфypфypил)-(lR, 5R, 9S )-2-окси-5,9-диметил-6,7-бензоморфан. 7 г (-)-2-(D ,L-тетрагидро-2-тиофуроил)-(11, 5R, 9 S )-2 -окси-5,9-димегил-6,7-бензоморфана (см. пример 3), растворяют в 2ОО мл метанола в присутствии 5 г никеля Ренея, смоченного метанолом, кипятят 45 мин с обратным холодильником, добавляют 5 г никеля Ренея, кипятят еще 2 час, охлаждают и фильтруют раствор над кизельгуром. Фильтрат упаривают ввакууме, добавляют к остатку 1ОО мл хлоро(юрма и обрабатывают, как в примере 1. Выход 3,8 г (60%), т. пп. 164-167°С. Формула изобретения Способ получе)шя 5,9- -дизагч1е1цениь х -тетрагидрофурф)рил-6,7-бензоморфанов общей формулы |-,-ф в которой R - метип или фенил, или их солей, отличающийся тем, что амид.. карбоновой или тиокарбоновой кислоты общей формулыг 1 - Сk СН,5 / в 587 9 в которой R - имеет вышеприведенные значения; У - кислород или сера, восстанавливают комплексными гидридами металлов, водородом в момент выделения или никелем f eйвя в присутствии органического растворителя впи смеси растворителей в интервале температур .от О С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в випе соли, в виде рацематов или оптически активных антиподов. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: Г. Патент США № 382315О, кп: С 07 d 39/10, 09,07.74.