(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
1
Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Основанный на известной реакции дегидратации, предлагаемый способ получения производных бензодиазепина общей формулы
где RI - галоид или нитрогруппа;
R2 - фенил, галсидфенил или пиридил;
Ra - водород, алкил, ацилоксиалкил, диалкиламиноалкил или карбалкоксигруппа;
R4 - алкокси-, диалкиламиноалкокси- или алкоксиалкоксигруппа, причем R4 - только алкокси- или алкоксиалкоксигруппа, ecjm RS
карбалкоксигруппа, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы
Н
гдеR -R4имеют приведенные выше значения, дегидратируют с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Алкил и алкоксигруппа обычно содержат 1-6,
предпочтительно 1-4, атома углерода.
Ащ1Л представляет собой алканоил, например ацетил, пропиошш, трет - бутирил, циклоалканкарбонил, например циклопропанкарбоиил, ароил или аралканоил, например бензоил, феиацегил, фе1шлпропиошш, которые могут быть замещены па метоксигругшы.
Дегадратацию обычно проводят в присутствии
карбодии шда, например Щ1клогекси 1карбодиимида, в инертном орга1шческом растворителе, таком,
как бензол, толуол, даоксан, в интервале температур от (-20) до 100 С.
При использовании 3 - карбалкоксипроизводных образуются изомерные 3,4 - дегидропроизводные целевого соединения, которые пегко изомеризуются в 4,5 - дегидропроизводные, например, при обработке основанием, таким, как алкоксид щелочного металла (метоксид натрия), и триэтиламин.
Исходные соедине1шя можно получить реакцией обмена между соединением общей формулы
где RI и RZ - как указано выше, и соединением общей формулы
5
Г
Х-СН-Еб
где RS - водород, алкил, галоидалкил, карбалкоксигруппа или ацилоксиалкил;
Вб алкокси-, галоидалкокси- или алкрксиал коксигруппа;
X - галоид, с последующим обменом алифатически связанного галоида на диалкиламиногруппу и восстановлением полученного соединения в присутствии окиси платины.
Реакцию обмена проводят в инертном органическом растворителе или его смесях, например в бензоле, толуоле, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране, трет - бутаноле, при (-50) -120°С.
X может представлять собой также мезилили тозилоксигруппу.
Целесообразнее для реакции обмена использовать не самостоятельное соединение, а его щелочное производное, полученное с использованием алкоголята, гидрида или амида щелочного металла, такого, как натрий, или проводить реакцию обмена в присутствии основания, например едкого натра И1Ш триэтиламина.
Для обмена алифатически связанного галоида с диалкиламиногруппой можно использовать диалкиламин и проводить реакцию в растворителе, например диоксане, диметилформамиде, бензоле, толуоле, ацетоне, метилэтилкетоне.
Восстановление в присутствии окиси платины целесообразно осуществлять в органическом растворителе таком, как ледяная уксусная кислота, спирты, при О-50°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Для получения солей целевых соединений можно использовать неорганические и органические
кислоты, например соляную, фосфорную, бромистоводородную, лимонную, сульфоновую, уксусную, муравьиную, янтарную, малеиновую, п -толуолсульфоновую.
Пример. 0,67 i 7 - хлор - 4 - окси - 1 -(метоксиметил) - 5 - фенил - 1,3,4,5 - тетрагидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она и 0,63 г дициклогексилкарбодиимида кипятят 16 час с обратным холодильником в присутствии 20 мл
толуола, отсасьшают дидиклогексилмочевину, зкстрагируют фильтрат три раза 2 н. соляной кислотой, подщелачивают зкстракты аммиаком, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают, выпаривают, хроматографируют остаток на 15 г
силикагеля 10%-ным раствором уксусного зфира в метиленхлориде и получают 0,25 г чистого 7 - хлор 1,3 - дигидро - 1 - (метоксиметил) - 5 - фенил - 2Н -1,4 - бензодиазепин - 2 - она. .
Масс - спектр, :314 (М+), 286 (М-1-СО), 269
(М-кСНгОСНз).
ЯМР - спектр (СОС1з), РРт:7,8-7,1 (мультиплет), 8 ароматических протонов), 5,40 (дублет)
и 4,88 (дублет, АВ-система с цпс, N-CHa -О),
4,84 (дублет) и 3,83 (дублет, АВ-система с
J 10,5 цпс, Сз - протоны), 3,37 (синглет, ОСНэ).
Для синтеза исходных продуктов к раствору
28,7 г 7 - хлор - 1,3 - дигидро 5 - фенил - 2Н 1,4 бензодиазепин - 2 - он - 4 - оксида в 200 мл
диметилформамида при -20°С прибавляют 8,1 г
метоксида натрия, перемешивают 5 мин, при -20° С прибавляют по каплям при перемешивании 12мл хлордиметилового зфира, перемешивают 30 мин без охлаждения, выливают в 1 л воды, обрабатывают, как обычно, кристаллизуют продукт-сырец
из смеси метанол-зфир, внося затравку, и получают 11,5 г 7 - хлор 1,3 дигидро - 1 - (метоксиметил) - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он-4 - оксида, т.пл. 164-166° С. Затравку получают при хроматографировании на силикагеле в системе
метиленхлоридзтилацетат (1:1).
3,3 г 7 - хлор - 1,3 - дигидро - 1 - (метоксиметил) - 5 - фенил - 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 - он-4 - оксида гидрируют в 30 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 0,3 г окиси платины при
атмосферном давлении и комнатной температуре до поглощения 400 мл водорода, отделяют катализатор, ттаривают, растворяют остаток в бензоле, зкстрагируют раствор 2н. солЯной кислотой, промывают водой бензольную фазу, сушат, выпаривают, кристаллизуют остаток из метанола и получают 1,1 г 7 - хлор - 4 - окси - 1 - (метоксиметил) - 5 - фенил - 1,3,4,5 - тетрагидро - 2Н - 1,4 -бензодиазепин - 2 - она, т.пл. 168-172 °С. После пег екристаллизации из метанола т.пл. J73-175° С.
Солянокислые экстракты подщелачивают
содой, экстрагируют метиленхлоридом., высушивают, выпаривают экстракть, перекристаллизовывают остаток из метанола и получают 1,4 г 7 -хлор - 1 - (метоксиметил) - 5 - фетжл - 1,3,4,5 -тетрагидро - 2И - 1,4 - бензодиазепин - 2 - она.
