СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1974 года по МПК C07D499/78 C07D499/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных 6-аминопенициллановой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известен способ получения амидинов взаимодействием формамидов с аминами. Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей общей формулы I ,СН . N-CH -N-|( PC CHs В,LN-1---СОБ5где RI и R2 - незамещенные или замещенные алифатические радикалы, содержащие 1-7 атомов углерода, или фенил, бензил или пхлорбензил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или борнил, циклогексилметил, фурфурил и в случае, когда Ri и R2 берут вместе с атомами азота, они могут представлять собой пирролидил, пиперидил, метилпиперидил, гексагидроазепинил, гексагидроазоциннил, 1,2, 3,4-тетрагидроизохинолил-2,4- метилпиперази нил-1, морфолин.ил-4, 4-диметилкарбамилпи1перазинил;Rs - гидроксил или замещенный гидроксил, взаимодействием амина общей формулы HNRiR2, где Ri и R2 имеют указанные выше значения, с реакционноспособным производным сложного эфира 6-формамидопеннициллановой кислоты. Такие реакционноспособные производные получают, например, взаимодействием соединения формулы II Г ч/ ген, где Rs имеет указанные выше значения, с 1,1-дигалоиддиметиловым эфиром, предпочтительно 1,1-дихлорметиловым эфиром, в присутствии третичного органического основания. Реакцию можно проводить без выделения промежуточного продукта, который в данном случае представляет собой метоксиметиленовое производное соединения формулы II, при комнатной или более низкой температуре и в присутствии инертного растворителя, например хлороформа. Полученные продукты очищают и выделяют обычными способами как в свободном состоянии, так и в виде соли. Соединения формулы II можно получить этерификацией 6-аминопенициллановой кислоты или блокированной 6-аминопенициллановой кислоты, Например ее Ь-трифенилметилпроизводных. Трифенилметильную группу можно отщепить после реакдии в условиях, не приводящих к разрыву лак1амного кольца. Их можно также получить этерификадией пенициллинов, обычно применяемых li про1мышленности, после чего ацильный остаток можно отщепить химически или фермента ивно при таких условиях, чтобы не образовалась труппа сложного эфира. Соединения формулы 1 получают и в виде солей фармацевтически приемлемых кислот, например соляной, фосфорной, азотной, п-толуолсульфокислоты, уксусной, (пропионовой, лимонной, виннокаменной, малеиновой. В случае, когда Rs - гидроксил, соединения формулы I можно выделить в в,иде амфоиона или в виде соли, например, щелочного металла, аммо«ия или аминов, или солей сильных кислот. Можно получить различные изомерные формы соединения формулы I в зависимости от наличия разнообразных заместителей, в то время как остаток 6-аминопенициллановой кислоты имеет ту же конфигурацию, что и полученный по ферментативному процессу. Пример 1. Триметилацетилокснметил-6(гексагидро-1Н-азепи-н-1-ил)-метиленамино пеницилланат. В раствор 3,3 г триметилацетилоксиметил-6аминопеницилланата и 2,8 мл триэтиламина в 35 мл сухого хлороформа вносят при 0°С 1,1 г 1,1-дихлордиметилового эфира. Через 20 час добавляют нри комнатной температуре 1,1 мл гексаметиленимина и выдерживают раствор при 0°С в течение ночи, затем упаривают его в вакууме и остаток растирают с 75 мл воды. Водную фазу удаляют декантацией. Остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте (рН ), фильтруют и фильтрат подщелачивают би-карбонатом натрия (до рН ,5). Осадок отсасывают и промывают водой. Получают целевой продукт с т. пл. 117-119° С, ИК-спектр которого аналогичен ИК-спектру подобного соединения. Пример 2. Триметилацетилоксиметил-6(Ы-метил-М-карбамилметилформамидо - N) пенициллаиат. В раствор 6,6 г триметилацетилоксиметил-6аминопеницилланата и 5,6 мл триэтиламина в 70 мл сухого хлороформа, охлажденный льдом, вводят при перемешивании 2,3 г 1,1дихлордиметилового эфира. Раствор выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем охлаждают до 0°С и добавляют к нему 1,8 г саркозинамида. Далее реакционную смесь выдерживают 48 час при 0°С, После чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают 75 мл эфира и 75 мл разбавленной солянойКислоты (рН ). Водную фазу отделяют и экстрагируют 25 мл эфира, а затем подщелачивают (до рН 7,5) бикарбонатом натрия. Маслянистый нродукт обрабатывают эфИром, высушивают и упаривают в вакууме. Остаток не кристаллизуется. Пример 3. Триметилацетилоксиметил-6(N-этил-N-f -oкcиэтилфopмaмидинo-N) - пеницилланат. 6,6 г триметилацетилоксиметил-6-аминопеницилланата обрабатывают 1,1-дихлордиметиловым эфиром и триэтиламином по примеру 2. К охлажденному льдом раствору добавляют 1,8 г 2-этилами1НОЭтанола. После выдерживания в течение 48 час при 0°С раствор упаривают в вакууме ,и остаток растирают в 25 мл ацетона. Затем хлоргидрат триэтиламина отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 75 мл эфира и 75 мл разбавленной соляной кислоты (рН ,6). Далее водную фазу отделяют и подщелачивают дорН 7,5. МасляНИСтый продукт реакции обрабатывают эфиром. После высушивания и упаривания в вакууме получают некристаллизуемое масло. Пример 4. Триметилацетилоксиметил-6 (N-мeтил-N - карбэтоксиметилформамидино N)-пеницилланат. 6,6 г триметилацетилоксиметил-6-аминопеницилланата обрабатывают 1,1-дихлордиметиловым эфиром и триэтиламииом но примеру 2. В охлажденный льдом раствор вносят 2,3 г этил-М-метилглицината. Реакционную смесь выдерживают в ледяной камере в течение 48 час, а затем обрабатывают по примеру 3. Получают некристаллизуемое масло. Пример 5. Триметилацетилоксиметил-6(N-мeтил-N-фypфypилфopмaмидинo-N)-пени цилланат. По методике примера 3, заменяя 2-этиламиноэтанол на N-метилфурфуриламие (2,3 мл), получают некристаллизуемое масло. Пример 6. Триметилацетилоксиметил-6(диметилкарбамидпиперазинил-Г)- метилен амино -пеницилланат. По методике примера 3, заменяя 2-этиламиноэтанол на 1-диметилкарбамилпиперазин (3,1 г), получают аморфное твердое некристаллизуемое вещество. Предмет изобретения Способ получения производных пеницилановой КИСЛОТЫ общей формулы R. -м-сн 1 -|-f рснэ в LN- I--CO-RJ де RI и R2 - незамещенные или замещенные лифатические радикалы, содержаЩИе 1-7 томов углерода, или фенил, бензил или плорбензил, циклопентил, циклогексил, цикогептил или борнил, циклогексилметил, фурурил и в случае, когда Ri и R2 берут вместе атомами азота, они могут представлять со5бой пирролидил, пиперидил, метилпиперидил, гексагидроазепинил, гексатидроазоциннил, 1,2, 3,4-тетрагидроизохинолил-2,4- метилпиперази иил-1, морфолинил-4,4-диметилкарбамилпиперазинил;5Rs - гилроксил или замещенный гидроксил, 6 отличающийся тем, что амин общей формулы HNRiR2, где Ri и R2 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным сложного эфира б-формамидопенициллановой кислоты.