1
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе сульфамоилбензойных кислот общей формулы I
. /v-KHRi
СО ОН
H-.NOnS
где Ri - алифатический радикал, содержащий Сз-Cs, либо метильный или этильный радикал, замещенный одноядерным ароматическим или гетеропиклическим остатком, R2 - незамещенный или замен енный фенильный радикал,
или их солей, или сложных эфиров, которые могут найти применение в качестве физиологически активных соединений.
Известен способ получения сульфамоилбепзойных .кислот, обладающих физиологической активностью, формулы
NH С ),,.
соон
где R - алпфатическпй, ароматический или гстерониклический, замещенный или незамеп1енный остаток, X - галоид или пергалоидалкильная группа,
а также их солей или эфиров путем алкилирования аминогруппы в исходной 3-аминосульфамоилбензо1 ной кислоте соответствующим алкилпрующим агентом.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения соединения общей форлгулы I, которые обладают большей физиологической активностью, чем указанные соединения, и могут найти ирименение в А едицине в качестве фармацевтических ирепаратов.
Предлагается способ получения сульфамоилбеизойных .кпслот общей формулы I, заключаюн1,ийся 13 том. что соединение обгней форм лы И
R.CH.,
25
соон
где R2 илгеет указанное значение.
пли его соль, или сложный эфир обрабатывагде Ri указанные значении. X - галонд, нредпочт1те; Ы1о хлор или бром. ОКСН-, сульфоннлоксн-, алкнл- илн арнлсульфопилокснгру1 на, с послсдугаиикл 1зьл,с;1списм целевого продукта в свободном виде нлн в виде соли, илн сложного эфнра нзвестн1 1 1 снособом. В частиостн, Ri может представлять собой нрямой разветвленный алкнльный раднкал с числом атомов углерода от 3 до 8, нанример пронил-, изонроннл-, бутил-, изобутил- пли третичный бутнлраднкал, либо любо) нз изомерных иеитил-. гсксил- илн геитилраднкалов, алке1 овый либо алкнновый радикал, например аллнл- НЛП метилацетнленовый раднкал. В замещенных одноядерпой ароматнческо или одноядер 1ой |-етероц1ИчЛнческой груниой алифатических радикалах в качестве арол атической части радикала исиользовать незамещенный либо замеи1,ениый феннльный радикал, а в качестве гетероциклической части радикала можно использовать моиоцнклически11 радикал с включенными в кольцо одинм или несколькими атомагаи кис; орода, серы и азота, нанриме-р 2-, 3- или 4-ииридил, 2- или 3-фурил, илн -тнеиил, тиазолил, имндазолил. Примерами таких ароматически или гетероциклически замеиенных алифатически х радикалов служат бензил-, i- или 2-феиилэтил, фурилметил и тиен 5лметил илн соответCTByiOHUie этиловые радикалы. Заместители Rj н Ro в формуле I сами могут быть замен.енными в различных положениях различными груииамн. напри:,1ер одним или несколькими атомамн галонда, таюг.п как атомы хлора или брома, низщ1к 1и алкнлами, галондзамещенньши низшими алкилами, такими как трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, дихлорметил, трихлорметил или бромэтил; карбокси-, карб (ннзщий) алкоксинли карбамнлрадикаламн; ди- (ннзиппО алкнламинорадикалами, гидроксильными груипами, которые могут быть этерифицированнымн, ианример инзшие алкоксирадикллы, такие как метокси-, ЭТОКСН-, к-пропилокеи, изопронилокси, н-бутокси- нли изобутоксираднкалы, либо этернфицнроваиные низщими алнфатическнми карбоновыми кислотами, такими как иизппю алкановые кислоты, например уксусная, нропионовая нли триметилуксуеная кислоты, низщне алкеновые кислоты, нанример акриловая или метакриловая кислоты, иизгаие алифатпгеские дикарбоновые кислоты, например И1,авелевая, малоновая, янтарная, глутаровая, аднииновая, },1алеиновая или фумаровая киелоты или их нолиэфиры с инзн1ими а.лкаполами, например метиловым илн этиловым спнртом; либо этерифицироваинькми ГЛеркаптогрупнами, таким как метилтио , этилтио, изоироинлтио, бутилтио илн изобутилтио. iepvHii ал -:1|ЛХ (юозиач-кп Пера:;HI-ni.ieiHi.iii р;:1;..;твлепи;1П1 а.1кп.гьиыи ра дика; с l--ij .;п С в п.епи. Соли сое;ип1ени1 формулы 1 включают, наирнмер, солн щелочных, ш.елочнозе:мельных .1еталлов, соль лнбо а: 1иносоли, наири.мер. иолучеиные из моно-, ди- или триалкаиоламинов или циклических аминов. Слонсиые эфнры сое.:и5и,еин 1рормуль I иредпочтнтельно образуются из инзптих алифатичееких спиртов, циаиметснола или беизиловых спиртов. II р и м е р 1. 2-Амппо-4-бензил-5-сульфамонлбеизо 1кая кпс;юта Л. 4-Ацетамино-2-хлор-5-ннтробензофенон Смесь 26 г 4- неТ.м1:Ио-2-хлор-5-иитробеизойной кис.тоты и 100 мл хлористого тнонила кипятят в течепле 1 час с обратным холодиль1П1КО-М, иослс чего нолученщдй раствор уиаривают в вакууме. Получеииьи; иеочнщенньп хлористый 4-аистамипо-2-хлсф-5-питробензоил раетворякот в 8(10 м.д ,иого бензола н к раствору отдельиыльп иорниями добавляют 26 г безводного хлористого алю: ппп;я, ири энергичном иеремешивании и ифи температуре 40-50°С. Переменп-шатот нри комиатно температуре в течение последуюнгнх 29 час, а затем кипятят с обратиым ХОЛОДИЛГЛЩКОУ игримерно в течение 1 час. Полученлый раст вор вливают в примерно 1 кг льда и 50 Л1л концентрнрованной соляпой кислоты. Осадок отфильтровывают и растворяют ири:.1ерпо в 500 мл хлор()(1)орма, раствор промывают водо, сушат (AlgSO,) н упаривают в вакууме. Остаток нерекрислаллизовывают R этиловом сгп-фте и отфильтровывают. После суапси и исрекриста.ллизацнн в смеси этанола и метокснэтанола получают 4-ацета:мино-5питробензофеиои с т. пл. 182-183°С. 1-1з бензольного слоя aтoчпcii жидкости можно доиолиителг.но выде.пггз продукт е такой же точкой плав-тепия. Б. 4-Лмп|;о-2-хлор-5- ПГгробензофенои Смесь 22 г 4-ацетамипо-2-хлор-5-иитробепзофенопа, 300 мл этилового сиирта и 200 мл концентрированной соляной кнслоты книятят 2 час с обратным холоднльииком. При охлаждении отделивн1И Ся масля1Н СТЫ 1 нродукт кристаллнзуе-1ся. Продукт отфил1этровывают и промывают холодным раствором этилового снирта д5 воде. После сушкн и перекристаллнзаини в ио.:1,ном этаноле выделяют 4-амино-2-хлор-5-ии1робеизофеион с т. нл. 149 . В. 4-Циапо-2-хлор-5-нитробензофенон К нитрозилсерной кислоте, прг готовленной из 4,0 г азотнстокисл(го натрия н 28 мл кониептрироваинл) ceraioi; кислоты, медле1НЮ нрп непрерывном нерел)с:1пп анин и KO niaTHoii темнературе добавляют раствор 13,8 г 4-а;инно-2-хлор-5-нитробеизофеиоиа в 100 мл уксусHofi кислот. Полученный диазониевый раст1юр Т1еремеи1ива1от нрп комнатной темиературе еп.с 2 ч,:с, а затем но канлял добавляют к растгюру 50 г цнал1нстого калия, 25 г днанистой меди и 250 г безводного углекислого натрия в 700 мл воды в присутствии верхнего бензольного слоя при энергичном перемешнваиии и температуре 65-70°С. Окончив добавлять, перемешивают смесь до достижения комнатной темиературы. Бензольный слой отделяют, а водный слой дважды экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные фракции промывают водой, сушат (MgSO;) и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в этиловом спирте, отфильтровывают п промывают этиловым спиртом и петролейпым эфиром. После сушки и перекристаллизации в смеси этилового спирта и метилцеллозольва получают 4-циано-2-хлор-5-нитробензофенон с т. пл. 133-135°С.
Г. 4-Бензоил-5-хлор-2-нитробензойная кислота
Примерно к 75 г неочиш,енного 4-цпано-2хлор-5-нитробензофенона, приготовленного 94 г 4-амино-2-хлор-5-нитробензофенона в соответствии с пунктами А-В, добавляют 650 мл концентрированной серной кислоты и 450 мл воды, смесь перемешивают 2 час при 180-185°С. После охлаждения добавляют примерно 1 л воды и смесь выдерживают в холодильнике около 20 час. Выделившееся веuj,ecTBO отфилготровывают и промывают водой и затем экстрагируют примерио 500 мл насыщенного ки1 ЯН1его раствора двууглекислого натрия, который затем фильтруют горячим в присутствии обесивсчиваюи1его угля. фил1:)Трат охлаждают и осторожно подкисляют 100 мл концентрированной соляной кнслоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации в водио г этиловом спирте получают 4-бензоил-5-хлор-2-нитробензойную .кислоту с т. пл. 209-21}°С.
Д. 4-Бепзоил-5-бензилтио-2-нитробеизойная кислота
Смесь 35 г 4-бензоил-5-хлор-2-нитробензо1 ной кислоты, 30 г бикарбоната натрия. 30 м.л бензилмеркаптана и 300 мл воды выдерживают в паровой ванне 6 час, после чего охлаждают н осторожно иодкисляют 50 мл концентрированной соляной кислоты. Отделяюш,ийся маслянистый продукт экстрагируют примерно 500 мл серного эфира, экстракт промывают водой, сушат (lgSOt) и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют растиранием с петролейным эфиром, отфильтровывают и промывают нетролейным эфиром. После сушки и перекристаллизации в водном этиловом спирте получают 4-бепзоил-5-бензилтио-2-питробензойную кислоту с т. нл. 156-157°С.
Е. 6-Карбоксн-5-нитро-3-фсн11л-1,2 - бензизотиазол-1,1-диоксид
Смесь 43 г 4-бензоил-5-бе113илтио-2-иитробензойной кислоты и 250 мл уксусной кислот ты, содержаитей 8 мл воды, охлаждают примерно до 5°С и затем через нее при перемгшивании пропускают взятый в избытке газообразный хлор, при этом температуру поддерживают пижс 5°С. Спустя примерно 3.5 час избыток хлора из роакцио1шой смеси током азота, а смесь разбавляют 250 мл холодной воды. Выделт1вп1уюся в осадок
4-бензоил-5 - хлорсульфонил-2-ннтробепзойную кислоту отфильтровывают п промывают холодной водой. Влажный осадок отдельными порцпямн добавляют в условиях непрерывного перемсппшания при температуре
10-12°С к коицентрироваиной гндроокиси аммо11ия. После дополнительного перемеишваиия при комнатной температуре в течеппе примерно 20 час реакцнонную смесь осторожно подкисляют примерно 75 мл концентрированпой соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки массу суспендируют в 100 мл этилового спирта и перемешивают при комнатной темнературе 1 час. Последуюн1;ей
фпльтрацией, сушкой п перекристаллизацией
в этиловом спирте получают 6-карбокси-5-нитро-3-фенил - 1,2-бепзизотпазол - 1,1-дтюксид с
т. пл.277-280°С.
/К. 5-Амиио-6-карбокси-3-фенил-1.2-бензизотназол-1,1-диоксид
Раствор 3.3 г 6-карбокси-5-нитро-3-фенил1.2-бензизот1 азол-1,1-диоксида в 70 мл концентрированной гидроокт си отдельными порппя.и добавляют к теплому раствору 20 г гсптаги.драта сернокислого железа в 60 мл воды. Реакционную смесь выдерживают в паровой бане 20 мин и затем горячей фильтруют, фпльтрат концентрируют в вакуудге прилгерно до 50 мл, после чего осторожпо подкисляют до рП 2.0 соляной кислотоГг Полученный осадок отфильтровывают и про мывают водой. Сушкой и перекристаллизацией в смеси этилового спирта п метилт1еллозольва поллчают 5-амино-6-карбокси-3-фенил1,2-бензизотиазол-1.1-диоксид с т. пл. выше 285° С.
3. 2-Алпшо-4-бснзил - 5-сульфамоилбензойная кислота
Смесь 3.0 г 5-ал ино-6-карбокси-3-фенил-1.2бензизотиазол-1.1-диоксида, 6.0 мл 80%-ного водного гндрая1И1Гудпата. 2,0 г гидроокиси калия. 4.0 мл воды и 25 м.т диэтилеигликоля перемешивают iipri 130 - 140°С 3 час. Затем температуру людлегтпо поднпмают до 215°С, давая возможьтость отгоняться летучим компонентам. Переме1ннвание при 215°С продолжают 3 час. После разбавления и охлаждения 20 мл воды реакционную смесь подкисляют 5 мл конпеитрпрованной соляной кислоты.
Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации в этиловом спирте иолучают 2-амино4-бензил-5-сульфамоилбеизойную кислоту с т. пл. 253-255°С.
п р и м е р 2. 3-Амино-4-бензпл-5-сульфа оилбепзойнак кислота А. Этиловый эфир 4-беизоцл-3,5-динитроПОНЗОЙНОЙ К1 СЛОТЫ
Смесь 85 г 4-карбэтокси-2,6-дииитробензойной кислоты, 85 хлористого тионила и
0,25 мл пиридина кипятят с обратпьш холодильником примерно 3 час. Полученный раствор упаривают в вакууме, остаток - хлористый 4-карбэтокси-2,6-динитробепзопл -- растворяют в 130 мл безводного бензола. Затем отдельными норциями в кинягций раствор (с обратным холодильником) при тпиттельпол перемеигивании добавляют безводный хлористый алюминий. После заверигенпя зто1 операции в течение последующих двух часов смесь перемешивают и -кипятят с обратным холодильником, а затем охлаждают примерно до 50°С, и добавляют 250 мл метилсихлорида, а потом смесь 250 г льда и 150 мл копцентрированной соляной кислоты. Затем исремепшвают еще в течение примерно 1 час, после чего органический слой отделяют, промывают водой и упариваЕОт в вакууме. Остаток растирают с 200 мл горячего этрглового спирта, охлаждают и выделившийся осадок отфильтровывают и промывают холодным этаполом, а затем петролейным эфиром. После п перекристаллизации в метоксиэтаноле получают этиловый эфир 4-бензоил-3,5-дииитробснзойной кислоты с т. пл. .
Б. 4-Бепзоил-3.5-динитробензойиая кислота К перемешиваемой суспензии 160 г этилового эфира 4-бензоил-3,5-дпнитробепзойиой кислоты в 800 мл этилового еппрта в течеппе 150 мин по кап.лям добавляют 260 мл раствора 2н. гидроокиси натрия. После дополиительного перемешивания в течение 10 мин полученный раствор осветляют фильтроваипем п затем подкисляют добавлением 150 мл 4 п. соляной кислоты. Полученпый после охлаждения осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации в водном этаноле иолучают 4-бензои,.5-дппптробензойную кислоту с т. пл. 248251°С.
В, 5-Амино-4-бепзоил-3-иитробспзойпая кислота
Смесь ПО г 4-бензоил-3,5-динитробецзойной кислоты и 220 мл пиридина нагревают в паровой бане в течение 15 мин, при этом происходит образование пиридиновой соли. Добавляют 440 мл воды и смесь охлаждают до 20- .
Поддерживая температуру на этом уровне, добавляют к перемешиваемой смеси отдельными порциями в течение 7-8 мин 124 г дитионита натрия. После завершения этой операции смесь дополнительно перемепп1вают в течение 6-7 мни, при этом температура снижается до 12-15°С. Получеппый красный раствор осторожно подкисляют 380 мл концентрированной соляной кислоты, при этом температура раствора ниже 22°С, Реакционную смесь выдерживают при комнатной темнературе 20 час. Выделивпгееся в осадок вещество отфильтровывают и промывают ио-до. После нерекристаллизации в ацсто1П1триле иолучают 5-ал1иио-4-бензоил-3-цитробепзо1 |пу1о кислоту с т. пл. 203-204°С.
Г. 4-Бецзопл-3-нцтро-5-сульфам:опл бензойная кислота
С.месь 28,6 г 5-ами1то-4-бепзоил-3-питробензойиой кислоты и 100 мл коицентрированной соляпой кислоты выдерживают в паровой бапе примерно 10 мин, а з;ггем охлаждают. Амин диазотируют, добавляя к смеси по каплям раствор 7,6 г азотистокислого иатрпя в 40 мл воды, иричем реакцию ведут при температуре О-5°С п непрерывном перелтсгииваппп. Получеппую дпазониевую смесь вливают, переЛ еип-1вая. при компатпоп температуре в раствор 4,0 г дигидрата хлористой мсдп (2) в 15.0 мл БОД1)1 и 140 мл уксусиой кислоты, иасыщеппой SO2. Смесь дополнительно перемеИ1ива от 1 час п затем разбавляют 300 мл холодпой вод. ВыделивиДЧося в осадок 4-беизоил-5-хлорсульфурил-З-нитробензойную кислоту отфильтровывают и промывают водо;, Затем в условиях непрерывпого перемепгивапия при температуре 10-12°С влажпый отфильтроваппый остаток отдельными порппями добав.;1яют к 300 мл коппептрировапно гпдроокиси гапюпия. После дополиитольного перемешивания при комнатной температуре в течение приягерпо 20 чае раствор осторожно подкисляют до рН 2.0 коицентрировагпюй соляиоГт кислотой. Выделив ци1 1ся осадок от фпльтро ;1)Твают и промывают водой. После суипчп и перекристаллизации в водпом этиловом спирте получают 4-бензоил-3-нитро-5сульфипмоилбегоойпую -кислоту с т. пл. 234-235 С.
Д. 4-Амиио-6л арбокси-3-феппл-1,2-бепз1130тиазол-1,1 -диоксид
К раствору 7,0 г 4-бензоил-3-нитро-5-сульфамоилбензойной кислоты в смеси 15 мл ппридииа и 50 мл воды при пepe reипfвaиии отдельпымп норциями добавляют 14 г дпттюнита натрия. Смесь выдерживают в паровой бане примерно 1 час и .затем уиарпвают в вакууме. Остаток растворяют ири терно в 50 мл горячей воды, раствор подкисляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь выдерживают в паровой бане 15 мпи п затем оставляют при компатной температ}фе нримерно на 20 час. Выделивн1ийся осадок отфил1.тровывают и промывают водо;. Пос.че сушкп и перекристаллизации в смеси ацетонитрила и метоксиэтанола получают 4-амицо6-карбокси-3-феиил-1,2-бензп.т:: - 1,1-диоксид с т. пл. 287- -288°С.
Е. 3-Лмиио-4-бензи: - 5-сульфл мпплбснзойпяя кислота
Заменяя D примере 1.3 5-амппо-6-карб чсч3-фенил-1,2-бензизотиазол-1,1-диоксид па 4амино-6-карбокси - 3-феиил-1,2-бонзпзот 1азол1,1-диоксид, получают 3-амипо-4-бг.гуо.,,д.5сульфамонлбеизойнуго кислоту с . :i:i. 285- 286°С.
Пример 3. З-Амино-4-(4-мет1-1лбензпл)5-суль1)амо1 лбензо1 ; 1ая кислота
А, Этиловый эфир 3,5-дипнтро-4-(4-метилбензоил)-бензойной кислоты
К раствору хлористого 2,5-динитро-4-карбчтоксибензоила, приготовлениого из ПО г 2,6дпнитро-4-карбэтоксибензойной кислоты в соответствии с методикой примера 2, А, в смеси 550 мл безводного толуола и 500 мл сероуглерода при энергичном перемешивании и комнатной температуре отдельными порциями добавляют 160 г безводного хлористого алюминия. После завершения этой операции в течение последующих двух часов перемешивают, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь вливают в смесь примерно 2 кг льда и 500 мл концентрированной соляной кислоты. После разбавления 500мл хлористого метилена органический слой отделяют, промЕлвают водой п упаривают в вакууме. Остаток растирают с 300 мл горячего этилового спирта и после охлаждения полученный осадок отфильтровывают и промывают холодным этиловым спиртом, а затем петролейным эфиром. После сушки и перекристаллизации в смеси этанола и метоксиэтанола получают этиловый эфир 3.5-динитро(4-метилбепзоил)-бензойной кислоты с т. пл. 177,5-179°С. Б. 3,5-Динитро-4- (4-метилбензоил) -бензойная кислота Заменяя в примере 2, Б этиловый эфир 4-бензоил-3,5-динитробензойной кислоты этиловым эфиром 3,5-динитро-4-(4-метилбензоил)-бензойной кислоты, получают 3,5-динитро4-(4-метилбензоил)-бензойную кислоту с т. пл. 266-268°С. В. 5-Амино-4- (4-метилбензоил) -3-нитробензойная кислота Заменяя в примере 2, В 4-бензоил-3,5-динитробензойную кислоту 3,5-динитро-4-(4-метилбензоил)-бензойной кислотой, получают 5-амино - 4-(4-метилбензоил)-3 - нитробензойную кислоту с т. пл. 223,5-225°С. Г. 4- (4-Метилбензоил) -3-нитро - 5-сульфамоилбензойная кислота Заменяя в примере 2, Г 5-амино-4-бензоил3-нитробеизойную кислоту 5-амино-4-(4-метилбензоил)-3-иитробензойной кислотой, получают 4-(4-метилбензоил)-3-нитро-5-сульфамоилбеизойную кислоту с т. пл. 231-232 С. Д. 4-Амино-6-карбокси-3-(4-метилфенпл)1,2-бензизотиазол-1,1 -диоксид Заменяя в нримере 1,К 6-карбокси-5-нитро-3-фенил-1,2-бензизотиазол-1,1 -диоксид 4(4-метилбензоил) - 3-нитро-З-сульфамоилбензойной кислотой, получают 4-амино-6-карбокси-3-(4-метилфенил)-1,2 - бензизотиазол - 1,1диоксид с т. пл. 321,5-324,5°С. Е. З-Амино-4- {4-метилбензил) -5-сульфамоилбензойная кислота Заменяя в примере 1,3 5-амино-6-карбокси3-фенил-1,2-бензизотиазол-1,1-диоксид 4-ами но - 6-карбокси - 3-(4-метилфенил)-1,2-бензизотиазол-1,1-диоксидом, получают 3-ами1Ю-4 (4 - метилбензил) -5 - сульфамоилбензойную КИСЛОТУ с т. пл. 296-298°С. Пример 4. 3-Aминo-4-(2 4-ди tcтилбeн зил) -5-сулфамоилбензойная кислота А. Этиловый эфир 4-(2,4-диметилбензопл) 3,5-динитробензойной кислоты Заменяя в примере 2, А бензол мотлксилоом и проводя реакцию при 100 С, получают тиловый эфир 4-(2,4-Д1п;етилбен:ю л)-3.5инптробензойной кислоты с т. ил. 155,5- 57,. Б. 4- (2,4-Днметилбензоил) -3.5-динитробенойная кислота Заменяя в 2, Б этиловый эфир 4 ензоил-3,5-д1П1итробензойиой кис.тоты этилоым эфиром 4- (2,4-диметилбензоил) -3,5-диитробензойной кислоты, нолуча;от 4-(2.4-диетилбензоил)-3.5-линитробе1 зоЙ1;ую кислоту с т. нл. 243-245°С. В. 5-А.П НО-4- (2.4-диметилбензоил) -3- пггробензойная кислота Заменяя в примере 2, В 4-бензоил-3,5-дииитробензойиую кислоту, получают 5-амипо- (2 4-димет лбс-нзоил) -3-нитробеизойиую кислоту с т. пл. 245-247°С. Г. 4- (2,4-Д1П ет лбеизоил) -3-11итро-5-сульфамоилбензойная кислота в 2. Г 5-а,пню-4-бо зопл3-нитробонзойную кислоту 5-амино-4- (2,4-димстилбензоил) -3-нитробснзойной кислотой, получают 4- (2,4-диметилбоизоил) -З-иитро-5сульфамоилбеизойиую кислоту, кристаллизующуюся с 1 моль ацетонитрила. с т. пл. 236- 238°С. Д. 3-Ами;ю-4- (2,4-диметилбеизил) -5-с -льс|1алюилбснзо1 1ная кислота Заменяя с 1.3 5-амипо-5-карбокси3-фенил-,2-бензизотпазол-1.1-диоксид 4-(2.4диметилбеизои,т)-3 - питро-5- с мьфал;оилбсизойной кислотой, получают З-ампио-4-(2 4-димети л бензил) -5-сульфа юилбоизп1 1и о кислоту в виде гидрата с т. пл. 265-267°С. Пример 5. 3-Ампно - 4- (4-хлорбоиз11л) 5-сульфаАюилбензойная кислота А. Этиловый эфир 4-(4-хлорбсизоил)-3.5диннтробензойной кислоты Заменяя в примере 2, А бензол х.1орбензолом и проводя реакцию при 80°С. получают этиловый эфир 4-(4-хлорбензоил)-3.5-дпнитробензойиой кислоты с т. пл. 162,5-164°С. Б. 4- (4-Хлорбензоил) -3,5-динитробепзойпая кислота Заменяя в примере 2. Б этнлов1лй эфир 4бензоил-3.5-дипитробензойиой кислоты этиловым эфиром 4-(4-хлорбензоил)-3.5-дии1 тробензойной кислоты, получают 4-(4-хлорбензоил)-3,5-динитробензойную кислоту с т. пл. 266-267°С. В. 5-Амиио-4- (4-хлорбензоил) -3-нитробензойная кислота Заменяя в примере 2. В 4-бензопл-3,5-дннитробензойную кислоту 4-(4-хлорбензоил)3.5-динитробензойной кнслотой, получают - 4- (4-хлорбензоил)-3 - нитробензойн ю КИСЛОТ}, кристаллизуюииюся с 1 мо.чь аиетонитрила. с т. ил. 239-241°С. Г. 4- (4-Хлорбспзоил) -З-питро-5-сульфамоилбеизойная кислота Заменяя в примере 2, Г 5-амино-4-бензоил3-пптробепзо ;ну о кгслоту 5-амино-4-(4-хлорбензоил) -З-нитрооензойной кислотой, иолучаеизоил)-3-питро-5-слльфамоилПТУ с т. лл. .о--235.5°С. V- (--::,) -5-С Л;ЛЕ ГО П ере 1,3 5-г П lO6-кapбoкcиЛ130тилзо; -1,1 -днокспд 4-- (4л.чорбспя шл)-3 - ;iiiTi5o-5 - слльфлмпплбоизойпои кислотп;, получают 3-ал;И1Ю-4-(4-хлорб нзliл).фp Fonлбгтlзoйпyfп кислоту в впле тчхтугплратз с т. пл. 304-ЗОб С. б, 4-Бот13 1л-2-бснз1 лам По-5-зогшя кислота г 2-пмиио-4-бо Зил 5-сульфачоаильтровыврют и ирслпмт ( и пепокристаллнллпзол-во XT naiOT 4-бепVi -O - 5 сульфа оплбспзсппу:о -т 7. 4-ТЯрт зпл-3бс113ила гнно-5нзппиая кислота г 3-ам111Ю-4-б(ИЗнл-5-с льфаЛЮ(::гл: тьт rt 1.5 л боомистого бензил п п хП ТТЛ .от1лт1о..:озольва вылррживают в паровпп блпг Tiac, иослг- чого к лоба ля1Г т П О лл 4 и. гилр оклси натрия. Нагреnaiiifo iijTViOJi/KniCT С|ЛР З мии. После охлажЛ.Р1-ИЯ pacTTjop колкпслягпт 6.0 .Л 4 и. соляной КИСЛОТ,. Полл чо -гпьп т от6иль1ровь ваюг и пюмывают волой. Пос.те супгкн и лвукпатпой иоро-(-пистал.М запии в этиловолт сиирто oiyTaiOT 4-бо:ППЛ 3 бспзила.-ит1о-5-слльсЬл-пилпризо;п1ук ктгслпту с т. ил. 24Я249°С. П р и о р 8. Я)1;пов:,;й ЧФ1П5 З-бснзилалтигю - 4-М.- отп:гбепзил)-5 - сульфамоилбензойHoi; кис.чоты ,ор 1.0 г 3-амино-4-(4лтстилбснзил)-5слЛ-сЬалгоилбсизойиой кислот1 т и 1,0 лгл бспзоклбролтила в 10 лгл этилового сиирта кииятят с обратпьтл ХОЛОДИЛЫИ1КОМ в течение 48 час. Через 24 И ,яс добавляют 1,0 мл бензилбромида. Пoлy ;eниь-й раствор упаривают в вакууме и осало кр1:ста:глизу от ИРП растирании с 5 г-.л этилового спирта. После {рильтрования, cyuiKH н перскристаллизанин в этиловом спирте иоллчают этиловый эфнр З-бепзиламино-4(4-Г11е1Л лбеизил)-5-сульсЬамоилбензойной кислоты с т. ггл. 151,5-153,5°С, П р и :.f е р 9, З-Бензиламино-4-(4-метилбепзил -5-су.лъфа аог лбсизо11ная кислота Сл;есь 0.55 г этилового эфира 3-бензиламино - 4-(4-/лстилбе;з тл)-5 - сульфамоилбензойиоГ) ЮСлотвт и 5,5 мл 2 н, гИлЧроокиси натрия вмтегЖиврлот п иаровой баис 15 мин, Получ:ч п-й iiafTiJon охлаждают и иодкисляют 3,0 м.п -1 и. соляио кислоты, Выиавший оса(; ол;ильтровыва:от и промывают водой и е;;л1 таллизаини в этило K( iio 3--; :-п1лами1к 4-(4ме ТИЛбеИЗ 1Л З-СУЛ1..м,;П. 1 :(;;|ИУЮ К1 СЛОТу с т. пл. 236-237 С. П р н м еры 10 и 11, Заменяя в нрнмере 8 -амиио - 4- (4-метилбеизил) -5-сульфамоилбенойпую К11слоту З-амино-4- (2,4-диметилбенил)-5-сульфамоилбензойной кислотой и 3амине - 4 - (4-хдорбензил)-5-сульфамоилбенойной кислотой, нолучают этиловый эфир 3еизиламиио - 4- (2 4-диметилбензил) -5-судьамоилбеизойиой кислоты и этиловый эфир -беизиламино - 4-(4-хлорбеизил)-5 - сульфа.1онлбензойиой кислоты с т, пл, 150-151 и 168,5-170, соответственно, П р и м е р ы 12 и 13. Заменяя в примере 9 этиловый эфир З-беизиламиио-4- (4-метилбензил) -5-сульфамоилбеизойной кислоты этиловыми э Ьирамп иримеров 10 н 11, получают 3 - беизиламиио - 4-(2,4-диметилбензил) - 5сульфамоилбеизойиую кислоту с т, ил, 245- 248 и 263--265°С соответственно. Пример 14, Этиловый эфир 3-аллиламиио-4-бснзил-5-еульфамоилбензойиой кислоты Раствор 2,0 г 3-амико-4-бснзил-5-сульфамоилбеизойиой кислоты н 2,0 мл бромистого аллила в 30 мл этилового сиирта кипятят с обратным холодильником 72 час. Через 24 и 48 час добавляют аллилбромнд (каждый раз 1,ю 2,0 мл). После охлаждения вынави1ий в осадок нродукт отфильтровывают и иромывают холодным этиловым еинртом, а затем иетролейным эфиром. После сушки и нерекристаллизации в водном этиловом спирте иолучают этиловый эфир З-аллиламино-4-бензил5-сульфамоилбеизойиой кислоты с т, пл, 13f,5-133,5°С, П р и м ер 15, 3-Аллнламино-4-бензил-5сульфамоилбензо11ная кислота Заменяя в ирнмере 9 этиловый эфир 3-бензиламино - 4- (4-метилбеизил) -5-сульфамоилбензойной кислоты этиловым эфиром 3-аллиламиио-4-беизил-5-сульфамоилбензойной кислоты, получают З-аллиламино-4 - беизнл - 5сульфамонлбензойную кислоту с т. ил, 216- 2l8°C, Пример 16, 4-Бензил-З-н-проннламино5-сульфамоилбензойная кислота 0,95 г 3-аллиламиио-4-бензил-5-сульфамоилбеизойной кислоты, раствореиной в 15 мл этилового сиирта, гидрируют нри комнатной темиературе в присутствии 0,1 г PtO2, Спустя примерно 10 мни иоглощается теоретически возможное количество водорода и дальнейшее ноглощение становится незначительным. Катализатор отфильтровывают н нз фильтрата при добавлении 10 мл воды осаждают реакциоииый продукт. После сушки и перекристаллизации в анетоиитриле выделяют 4-бензил-3 - н-нропиламино - 5 - сульфамоилбеизойную кислоту с т, ил, 237-238°С, П р и м е р 17, 4-Бензил-3-(2 3-дибром1 роииламнно) -5-сульфамоилбензойная кислота К пс)емешиваемой сусиензии 1,74 г 3-аллиламино - 4-бензил-5 - сульфамоилбеизойной кислоты в 25 мл уксусной кислоты по каплям в течение 30 мин добавляют раствор 0,9 г брома в 10 мл уксусной кислоты, Сусиензию доиолиителыю неремешивают еще ЗО мин и
полученнын раствор медленно разбавляют примерно 75 мл воды, чтобы осадить реакционный продукт. Осадок отфильтровывают и промывают водой. После суш.ки и двукратной перекристаллизации в водном этиловом спирте получают 4-бензил-3-(2,3-дибромпропиламино)-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 176-177,5°С.
Пример 18. 4-Бензил-3-(2-бромаллиламино) -5-сульфамоилбензойная кислота
Раствор 0,8 г 4-бензил-3-(2,3-дибромпропиламино)-5-сульфамоилбензойной кислоты в 20 мл 2 н. гидроокиси натрия выдерживают при комнатной температуре в течение 24 час в темноте. Раствор затем подкисляют 10,5 мл 4 н. соляной кислоты и выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и двукратной перекристаллизации в водном этиловом спирте выделяют 4-бензил3-(2-бромаллиламино)-5 - сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 230-232°С.
Пример 19. н-Бутиловый эфир 4-бензилЗ-н-бутиламино-5-сульф а моил бензойной кислоты
Раствор 1,4 г 3-амино-4-бензил-5-сульфамоилбензойной кислоты и 5,5 мл ди-н-бутилсульфата в 14 мл безводного толуола кипятят с обратным холодильником 32 час. После охлаждения выделившийся осадок отфильтровывают и промывают холодным толуолом, а затем петролейным эфиром. Сушкой и двукратной перекристаллизацией в водном этиловом спирте получают н-бутиловый эфир 4бензил-3-н-бутиламино - 5-сульфамоилбензойной кислоты с т. пл. 111 - 113°С.
Пример 20. 4-Бензил-3-н-бутиламино-5сульфамоилбензойная кислота
Заменяя в примере 9 этиловый эфир 3-бензиламино - 4-(4-метилбензил)-5-сульф|амоилбензойной кислоты н-бутиловым эфиром 4-бензил-3-н-бутиламино - 5-сульфамоилбензойной кислоты, получают 4-бензил-З-н-бутиламино-5-сульфамоилбензойную кислоту ст. пл. 234-235°С.
Пример 21. Натриевая соль 4-бензил-Зн-бутиламино - 5 - сульфамоилбензойной кислоты
К суспензии 13,5 г 3-амино-4-бензил-5-сульфамоилбензойной кислоты в 400 мл н-бутанола добавляют 3,0 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, причем образующуюся воду отделяют. По ЯМР-спектру проб реакционной смеси (разбавленной н-бутиловым спиртом) определяют момент, когда образовавшийся промежуточный н-бутиловый эфир 3-амино-4-бензил-5-сульфамоилбензойной кислоты более чем на 90% переходит в соответствующий 3-н-бутиламинобензонат. В этих случаях частота смещается в более высокую область двойных дуплетов, отвечающих ароматическим протонам кольца, несущего сульфамидную группу. Затем добавляют 100 мл 2 н. гидроокиси натрия и смесь кипятят с обратным холодильником последующие
30 у,пп. После омь;:1емия )(ч:к:; . ;:.; ч; . нейтрализуют до рН 8 дсбпп,:,м.;:::. co,ih;:0;i кислоты. Ilpji охлаждсши выпадает сеадсч, который отфильтровывают, иромьпзают псбольшим количеством ледяно ; воды i: C/niar. После перекристаллизацп; i5 воче пал -:aIr;т нaтpиeвyю соль 4-беиз1:л-3 к-бут1:ла: ;111;о-5сульфамоилбензойпоГ киелоты в легичj ara с т. пл. 285-290Т.
При потере криеталлизацюнпоп вод; продукт плавится примерно при .
П р li м е р 22. 4-Бенз: л-3-к-бугила ; 11о5-сульфа 01 лбепзо1:пая К1 слота
11,0 г дигпдрата патриеиой соли -i-oeiij:;. 3-н-бутилам1 нс-о-еульфал1011лбсизо:;поп к полоты растворяют в ПО мл ropsuiei; кодм и
раствор подкисляют 10 мл уКСуСПоГ К11СЛОты. Выделившийся поеле охлаждения оеадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекриеталлиаацпп в водном этиловом спирте пол .чают 4-бспл;,1-3-я-и тиламино-5-сульфал оилбе 1301 пую кпелоту с т. пл. 234-23о С. Продукт идентичен тому, который получен в соответствии с пpи iepoм
20 (установлено по Г11 -спектру).
Пример 23. 4-Бенз л-3-к-пептпламино5-сульфамоилбензойная кислота
Заменяя в примере 21 ,ч-бутилов1лГ1 ciiiipi н-пентанолом, получают 4-бепзил-3-«-11ентп,амино-б-сульфамоилбеизопную кислоту с т. ил. 231,5-233 С.
Пример 24. 4-Бензил-3- пир1 Дил-(2-)-метиламино -5-сульфамоилбензо1п- ая кисло га Смесь 1,02 г 3-ам ию-4-бенз: Л-5-сульфамоилбензойной кислоты, 0.40 г ниридин-2--альдегида, 0,01 г //.-толуолсульфокислоты и 20 мл уксусной кислоты гидрируют в присутствии 0,1 г PtOa. Примерно через 2 час поглощается теоретическое количество водорода и поглощенпе прекращается. затем нагревают в паровой бане н фильтруют горячей, чтобы отделить катализатор, ф льтрат упаривают в вакууме и остаток кристаллизу От растпраиием с 10 мл этплового спирта. Вещество отфильтровывают и промывают з чпюлом. После сушки и нерекристаллпзацпи в смееп этанола и метилп1еллозольва получают 4-бепзил3- пиридил-(2-) -метиламино -5 - сульфамоплбензойную кислоту, содержап1ую 0,25 Mo:ih
кристаллнзацнониой воды с т. пл. 248--249С. Прнмер 25. 3- Фурил-(2)-лгетиламиио 4-(4-метилбензнл) -5 - сульфамоилбензойная кислота и ее натриевая соль
Смесь 3,2 г (0,01 моль) 3-ам1И1о-4-(4-метнлбензил) - 5 - сульфамоилбензойпой кпелоты, 5,0 мл 2 н. гидроокиси н 150 мл этилового спирта упаривают в вакууме. Выпавп1ую в осадок соль растворяют в 50 мл метплового спирта, к раствору добавляют 1,5 мл фурфурола и смесь кипятят с обратным холодпльпиком 24 час. Полученный раствор выдержпвают 18 час при комнатной температуре, а затем охлаждают до и перемешивают, пока в течение примерно одного часа отдельными порциями добавляют 0,8 г боргидрида
