Изобретение отеосится к онособам получения ацетильных производных сердечных гликозидов.
Известен способ получения только приацетата, 23-ацетонид-4-ацетата f -бyфa :риенолидрамнозида и омеси изомерных моноащетил- и диацетил-производных этого соединения. И.ри этом количественное соотношение последних м&няется IB зависимости от условий реакции. Однако такой способ позволяет оолучить ограниченное количество производных и не претендует на широту.
Предлагаемый способ, заключающийся во взаи-модействии исходного -буфат ртеНОлидрамнозида с ащилирующим агвнто-м, например yKicycHbiM ангидридом, в присутствии катализатора, например ,пи1рид1ина, с последующим разделением полученной смеси продуктов хроматографически или противоточным раопределением, представляет собой универсальный метод получения ацилироваиных производных буфатриенолидрамнозида, причем полученные в результате соединения обладают значительныл фармакологически1М эффекто.м.
Предложен способ получения ацилатов А °22-буфатриенолид1рам1нозида общей форм улы 1
где R - метил или формил, Ri, R2, Ra - водород или ацил по крайней мере с двумя атомами углерода, причем хотя бы один из радикалов RI, R2 или Rs - ацил, заключающийся в том, что буфатриенолидра миозид общей фор1мулы 1,
где ;R - имеет указанное значение, Ri, Rg, Rs - атомы .водорода в присутствии катализатора (Подвергают взаимодействию с реакционноопособным производным карбонавой кислоты по крайней мере с двумя атомами углерода, предпочтительно с ангидридом или хлораигидридом карбоново кислоты, а омеси, которые могут образоваться, разделяют .путем хроматографии на колон-ке и/или противоточ-ного распределения.
Пример 1. К раствору 5 г просцилларидина В 100 гмл тетрагидрофурана при 35°С добавляют охлаждепный pacTiBop 5 мл эфирата трсхфтористого бора в 60 мл ангидрида уксусной К1ТСЛОТЫ. После перемешивания в течение часа при 35°С реамционную смесь смешивают с 200 Мл холодного метанола и оставляют стоять В течение 60 мин до полного разложения избыточного ангидрида уксусной кислоты. После добавления 500 мл этнла.цетата реакционную смесь пр01мывают сначала 2X500 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия, а затем 2X500 мл воды. Органическую фазу сушат над безвояньш сульфатом натрия и упаривают.
При хроматографии на колонке с силикагелем в системе хлороформ - ацетон (3:1) первая фракция содержит 0,33 г (15%) триацетата юросцилларидина, вторая - 1,01 г (17%) смеси диацетатов просциллармдина и третья- 3,83 г (71%) смеси моноацетатав просцилларидина.
В результате церекристаллизащни третьей фракции из этилацетата получают 1,63 г чистого З-ацетата просцилларидина (30% от теории), т. пл. 230-236°С.
Из 19-кето;просциллариии«а при хроматографии на колонке с силикагелем аналогичным способом получают триа цетат 19-кетопросцилларидина, смесь диацетатов 19-«етопросцилларидина и .смесь моноащетатов 19кетопросцилларидина.
Пример 2. К раствору 20 г просцилларидина в 200 мл тетрагидрофурана три 15°С добавляют охлажденный раствор 20 мл эфирата трехфтористого бара в 200 мл ангидрида уксусной кислоты. После перемешивания в течение часа нри 15°С прибавляют 500 мл холодного метанола, а реакционную смесь разделяют аналогично примеру -1.
Из четырех исходных смесей, каждая из 20 г просцилларидина, в результате хроматографии на колонке с силикагелем в системе хлороформ - этилацетат (4:1) и повторной хроматографии смешанных фракций получают 24,6 г (25%) аморфного триацетата просцилларидина; 19,3 г (21%) аморфного 23-диацетата просцилларидина; 19,6 г (21%) смеси, состоящей из 2,4-диацетата нросцилларидина и 34-диацетата просцилларидина; 22,5 г (26%) смеси моноацетатов строоцилларидина.
Прн.мер 3. 2 г просцилларидина растворяют в 20 :мл абсолютного шеридина, смешивают с 2 мл ангидрида уксусной кислоты и перемешивают в течение часа при 20°С. Затем IB реакционную смесь вводят 5 .мл холодного метанола, а после разложения избыточного ангидрида уксусной кислоты и добавления 50 мл эт илацетата реакционную смесь промывают сначала 2X50 мл 5%-ной водной соляной кислотой, а затем 3X50 мл 5%-ным раствором гидроокиси натрия. После двукратной промывки органической фазы, ка.ждый раз посредством 50 мл .воды и сушки над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют в вакууме.
В результате хроматографии на колонке с силикагелем в системе хлороформ - ацетон (4:1) оолуча.ют 0,75 г (32%) смеси диацетатов просцилларидина и 1,30 г (60%) смеси моноацетатов нросцилларидина. При продолжительности реакции IB 2 час при 20°С после разделения реакционной смеси и хроматографии описанным образом получают 1,15 г (50%) смеси диацетатов просцилларидина и 0,90 г (51%) смеси ;моноацетатов просцилларидина.
Аналогично оиособу, описанному в связи с иросцилларидином, из 19-кетопросцилларидина (Получают смесь диацетатов 19-кетопросцилларидина и смесь моноацетатов 19-кетопрооцилларидина.
Пример 4. 5 г просцилларидина растворяют в 100 .мл диметилформа.мида и перемешивают IB течение 15 час при 20°С с 20 мл а.нгидрида уксусной кислоты и .20 г карбоната бария. После фильтрова.ния осуществляют разделение аналогично примеру 3.
При хроматографии на силикагеле в системе хлороформ-ацетон (3:1) первая фракция содержит 0,10 г (2%) триацетата дросцилларидина; вторая - 0,57 г (10%) смеси диацетатоБ просцилларидина и третья - 4,54 г
(84%) смеси моноацетатов просцилларидина.
Из 19-кетапрасцилларидина аналогичным
образом получают триацетат 19-.кетопросцилларидина, смесь диацетатов 1 9-кето1просцилларидина и смесь моноацетатов 19-кетопросцилларидина.
Пример 5. 15,92 г смеси 2,4-.диацетата иросцилларидина и 3,4-диацетата просцилларидина (полученных .по примеру 2) распределяют с помощью системы четыреххларистый углерод - хлороформ - метанол - вода 3 : : 1:3:1 по ступеням (число 1020, объем 10/10 мл, температура 20°С; вещество
растворено в первых десяти элементах; после 1020 ступеней основного процесса следует отбирание верхней фазы).
В элементах 676-823 получают 7,01 г аморфного 2,4-диацетата просцилларидина, а IB
элементах 824:-971 - 5,65 г аморфного 3,4диацетата просцилларидина.
Аналогичным образом можно разделять соответствующие смеси диацетатов 19-кетонросцилларидина.
При.мерб. 15,7 г смеси моноацетатов 1просцилларидина распределяют с помощью систе.мы четыреххлористый углеро.д-хлороформ-.метанол-|вода 2:2:3:1 по ступеням (ЧИСЛО 1020, объем 10/10 мл, температура 20°С; вещество растворено в первых
десяти элементах; после 1020 ступеней OCHOIBиого процесса следует отбирание верхней
фазы).
В элементах 652-699 получают 2,94 г 4ацетата просцилларидина (т. пл. 230-234°С),
в элементах 700-747 - 2,94 -г смеси моиоацетатов тросцилларидина, в элементах 748-- 843 - 4,il5 г 2-ацетата прооцилларидииа (т. пл. 233-237°С), а в элементах 884-1007- 4,10 г 3-а(цетата прасцилларидина (т. пл. 236-238°С).
Аналогичным образом можно разделять Соответствующие смеси моноацетатов 19- кетопрасцилларидина.
Пример 7. 5 г 1просцилла:ридина IB 250 мл ацетона с 1 г метаборной кислоты краткоэременно .кипятят до тех тор, пока ие растворится весь иросциалларидин. Прозрачный раствор охаждают, смешивают с 10 мл ангидрида уксусной кислогы и 10 мл цИридина и оставляют стоять в течение 2 час при 20°С. Исходную смесь Смешивают с 600 мл этилацетата и н-ромывают два раза 5%-лой водной соляной кислотой, два раза 5%-ным водным едким натром и два раза водой. Затем органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации из 25 мл этилацетата получают 4,95 г (92%)
Выходы реакций З-ацилирования просцилларидина
кристаллического З-ацетата просцилларидина, RI 0,17 в системе хлороформ - этилацетат 1 : 2.
В результате перекристаллизации из этилацетата получают чистый для анализа продукт с точкой плавления 240-242°С. Вместо ацетона в качестве растворителя можно также применять диоксан или тетрагидрофуран, вместо апгидрида уксусной кислоты можно иопользовать ангидрид пропионовой кислоты, ангидрид масляной кислоты, ангидрид капроновой кислоты, ангидрид каприновой кислоты, ангидрид бензойной кислоты или соответствуюш,ие хлораигидрады или хлорангидрид метоксиуксусной кислоты. Вместо .метаборной кислоты можно применять ортоборную кислоту. В нижеследуюш,ей таблице составлены выходы реакции при различных условиях ацилирования.
Аналогичным методом из 19-кетопросцилларидина получают З-ацетат 19-кетопросцилларидина; Rf 0,10 в системе хлороформ-этплацетат 1:2; т. пл. 240-246°С (разложение).
Таблица
I-ангидрид кислоты П-хлорангидрид кислоты Пример 8. 10 г 2,3-ацетонид-4-П1ропионата просцилларидина, полученного взаимодействием 11,2 г просцилларидина с 500 мл 0,01 н. НС1 (ацетон в течение часа при 20°С и этерификации полученных 9,8 г 2,3-ацетонида просцилларидииа 20 мл ангидрида пропионовой кислоты в 100 мл пиридина в течение 18 час при 25-30°С), растворяют в 500 мл 0,2 н. HCI в тетрагидрофуране и оставляют стоять в течение 7 час при 20°С. Разделение с.меси осуш,ествляют аналогично примеру 1. В результате хроматографии на колонке с силикагеле в системе хлороформ-этилацетат 2 : 1 до 1 : 1 получают 4,24 г (45%) аморфного 4-пропионата нросцилларидина; Rf 0,77 в этилацетате. Аналогично после расш;епления 7,4 г 2,3ацетонид-4-ацетата просцилларидина 75 мл 1 н. НС1 в тетрагидрофуране (в течение суток при 20°С) в результате хроматографии на колонке с силикагелем с градиентным проявлением системы толуол-ацетон получают 3,04 г 2,3-ацетонид-4-ацетата просцилларидина; 2,71 г (66%) 4-ацетата просцилларидина по отношению к прореагировавшему 2,3-ацетоиид-4-ацетату просцилларидина), т. пл. 228- 233°С и 0,50 г просцилларндина; из 2,3-ацетонид-4-ацетата 19-кетопросцилларидина нолучавдт 4-ацетат Ш-кетопросцилларидина т. пл. 205-210°С (из этилацетата); после ipacщепл&иия 10 г 2,3-ацетонид-4-бензоата просцилларидина 500 мл 0,2 N НС1 в тетрагидрофуране (7 час при 20°С), в результате .разделения и хроматографии на силикагеле с помощью системы хлороформ/этилацетат 2:1 выделяют 3,91 г (42%) аморфного 4-бензоата просцилларидина, Rf 0,88 в этилацетате. Предмет изобретения 1. Способ получения ацилатов А - °- -буфа1:риенолидрамнозида общей формулы 1 М OR3 где R - метил или формил, Ri, Rk и Rs - водород или ацил по крайней мере с двумя атомами углерода и по крайней мере один из заместителей Ri, R2 и .Rs - ацил, отличающийся тем, что буфатриенолидрамнозид общей формулы 1, где .R имеет указанное значение, а RI, R2 и Rs - водородные атомы, вводят во взаимодействие с реакционно олособНЫ.М производным -КарбОНОВОЙ кислоты 1ПО меньшей мере с двумя атомами углерода, например анпидридом кислоты, в присутствии катализатора, .например пиридина, и образующиеся омеси ацилатов разделяют хроматографией на колонке и/или противоточным распределением известным способом. 2.Способ по п. 1, отл ича ющийся тем, что, с целью получения мюноацетатов -буфатриенолидрамнозида общей формулы 1, где два из радикалов от Ri до Rs - водород, а третий- ацетил, реакцию проводят с ангидридом уксусной кислоты при температурах ииже - 25°С или € ангидридом уксусной кислоты в диметилформамиде в присутствии карбоната бария или кальция. 3.Способ оо 1П. 1, отличающийся тем, что, с целью получения диацетатов буфатриенолидрамнозида общей формулы 1, где два из радикалов от Ri до Rz - ацетилы, а третий-водород, реакцию ведут с ангидридом уксусной кислоты при температурах в пределах от - 25 до 0°С. 4.Способ 1ПО п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что для получения З-ацилагов буфатриенолидрамнозида общей формулы 1, где Ri и Rs- водород, а Ra - ацил по крайней мере с двумя атомами углерода, реакцию проводят с применением пиридина в качестве органического катализатора и в присутствии борсодержащего комплексообразующего вещества, например метаборной или ортоборной кислоты. 5.Способ по п. 1, отличающийся тем, что для получения 4-а1Цилатов буфатриенолидрамиозида общей формулы 1, где R2 и Rs - водород, а Ri - ацетил, применяют соединения общей формулы 1, где R имеет указанное значение, а RiRsRs - водород, 2- и З-гидроксильные группы которых предварительно защищены образованием кетонацеталя, а 1ПО окончании реакции ацетилирования они освобождаются путем обработки кислотой. Приоритет по пунктам 09.01.69, № Р 1900 .1, цо пп. 1, 2, 3 и 5. 31.05.69, № Р 1927908.4, по п. 4.
