(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ 12 Изобретениеотносится к способу получения новых цефалоспориновых соединений, обладающих антибактериальной активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных гликроорганизмов В литературе описан способ til получения цефалоспориновых соединений формулы -uijT fiH CH-eo-N-CH-iTx. С- йКгБЭ о сгде R - карбоксильная группа; ацетоксигруппа или остаток слабоосновного третичного амина или R и R.1 вместе образуют лактон ный мостик; водород, алкил, алко группа, заключающийся в том, что динение формулы НгК- ,ЙНг jf ciH2-:Ri I
СОЕДИНЕНИЙ вводят во взаимодействие с хлорангидридом кислоты формулыйач сн-сосе. Цель изобретения - расширение ассортимента Средств, воздействующих на живой организм. Поставленная цель достигается способом, основанным на известной реакции ацилирования 7-аминоцефалоспориновой кислоты 2 и приводящим к получению новых.цефалоспориновых соединений. Способ получения цефалоспориновых соединений фopмyJЫ где R - водород или атом щелочного металла; R., и R 2. каждый водород; R,i - водород или фенил; X - водород или оксигруппа. заключается в том,что соединение формулы HzN-r-Y .енг где X и R имеют вышеуказанные значе ния, подвергают ацилированию кислот формулы I. -CH-dooH ili-d-dif где Rjj. имеют вышеуказанные чения, или ее реакционноспособным производным. К реакционноспособным производным кислот формулы III отн сятся галоидангидриды, ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот Целевые продукты могут существо вать в различных изомерных формах или оптически-активных формах;. Полученные в соответствии с пред лагаемым изобретением соединения о лалсшэт широким спектром антибактериальной активности против микроор ганизмов, например, Staphy1ococcus aureus, Salmonella schottmueI 1eг I , Pseudomonas aeruqinosa, Proteus Vulgaris, Esherichia coli и Strept coccus pyogenes. Указанные соедин ния могут применяться как противобактериальные агенты с профилактической целью или для борьбы с инфекциями, вызванными указанными выш 1микроорганизмами. Соединения форму лы I могут применяться для разных видов животных в количестве от 1 д 100 мг/кг веса в день перорально или парентерально. Их можно также применять в составах для чистки или дезинфекции, например, для чистки коровников или оборудования для пер работки молока при концентрациях 0,2-1 вес.%, смешанными,суспендированными или растворенными в инертном носителе для мойки или разбрызгивания. Их можно также применять как добавки в корм животных. Пример 1. Метиловый эфир 2- (цианометил)-тио -уксусной кислоты. 31,.8 г (0,3 моль)метилового эфира тиоуксусной кислоты добавляют к 130 мл (0,3 моль) 2н. раствора метилата натрия. Добавляют по капля при перемешивании и охлайодении .22,6 г (0,3 моль) хлорацетонитрила, растворенного в 30 мл метанола. Смесь перемешивают в течение ночи, затем нагревают с обратной перегонкой 30 мин. Реакционную смесь, охлаж дают, растворитель отгоняют. К остатку добавляют; «100 мл воды и водный раСГвор экстрагируют два раза эфиром. Соединенные эфирные вытяжки обесцвечивают активированным углем и сушат сульфатом магния. Эфир отго-i няют и остаток перегоняют в вакууме Получают 30,5 г метиловогоэфира 2- (цианометил)-THoJ-уксусной кислоты с т.кип. 132-134 (10 мм).. Пример 2. Калиевая соль 2- Шианометил)-ти9 -уксусной кислоты. 14,5 г (0,1 моль) метилового эфира 2(цианометил)-тио -уксусной кислоты растворяют в этаноле и по каплям при охлаждении добавляют раствор 6,7 г (0,12 моль) едкого кали в 40 мл этанола. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре и 1 ч при О С. Выпавший осадок фильтруют с отсасыванием, промывают этанолом и эфиром и сушат. Получают 15,4 г калиевой соли 2-(цианометил)-тио -уксусной кислоты с т.пл. 203-205С (разложение). Свободную кислоту получают растворением калиевой соли в воде и обработкой эквивалентным количеством водной серной кислоты. Эфирный раствор сушат, концентрируют и получают свободную кислоту. Пример 3. 2-(цианометил)тиоJ -ацетилхлорид. 30 г калиевой соли 2-(цианометил )-тио -уксусной кислоты суспендируют в бензоле, добавляют 5 капель пиридина и смесь охлаждают до . При этой температуре по каплям при перемешивании добавляют 76,7 г оксалилхлорида в 150 мл бензола. После прекращения бурного выделения газа реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем ее фильтруют и фильтрат концентрируют при комнатной температуре. Остаток перегоняют в вакууме и получают 19,8 г 2-(цианометил)-тио ацетилхлорида с т.кип. 110-115°С (0,1 мм). Пример 4. (Цианометил)тио)-ацетамид -3-дезацетоксицефалоспорановая кислота. 2,14 г (0,01 моль)7-амино-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты суспендируют в 50 мл воды при комнатной температуре. Добавляют 1,4 мл триэтиламиновой соли и смесь перемешивают до полу чения прозрачного раствора. Добавляют 50 мл ацетона и раствор охлаждают до . Одновременно по каплям добавляют при переМешивании и рН 7,5-8 раствор 1,65 г (0,01 моль) 2-(цианометил)-тио ацетилхлорида в15 мл ацетона и раствор 1,4 мл триэтиламина в 15 мл ацетона. Смесь перемешивают еще 30 мин при 5°С. Затем добавляют 50 мл этилацетата, охлаждают до и подкисляют 2н. раствором соляной кислоты до рН 1,5. Смесь фильтруют, слои разделяют, органическую фазу трижды промы;вают ; водой, сушат сульфатом магния .и растворитель выпаривают в роторном испарителе. Получают 1,9 г 7- 2-{цианометил)-тио-ацетамид -3-деэацетоксицефалоспорановой кислоты. Сырой продукт растворяют в метаноле, фильт:руют и добавляют 5 мл 2н. раствора этилгексаноата калия в н-бутаноле. Этот раствор выливают в 300 мл эфира Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают эфиром..
Выход составляет 1,8 г калиевой соли (цианометил)-тио)-ацетамид -3-дезацетоксицефалоспорановойкислоты с т.пл. 175 (разложение). Аморфный продукт кристаллизуют из небольшого количества метанола, т.пл. 197-200°(разложение). .
Пример 5. Цйанометилтио)-ацетамид -цефалоспорановая кислота.
Заменив 7-амино-З-дезацетоксицефа лоспорановую кислоту в примере 4 на 7-аминоцефалоспорановую кислоту, получают (цианометил)-тио)-ацетамид -цефалоспорановую кислоту и кристаллическую калиевую соль с т.пл.168-170°С (разложение).
Пример 6. DL-2-(Цианометил)-тио -2-фенилуксусная кислота 16,8 г (0,1 моль) DL-2-фенилтиоуксусной кислоты и 22,7 г (0,225 моль) триэтиламина растворяют в 200 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до и по каплям при этой температуре добавляют раствор 7,54 г (ОД моль) хлорацетонитрила. Смесь перемешивают при в течение 3 ч, а затем держат в течение ночи при комнатной температуре. Затем раствор выпаривают, остаток смывают водой, подкисляют 2н. раствором соляной кислоты и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют и получают 20,6 г DL-2- (цианометил)-тио- -2-фенил- уксусной кислоты с т.пл. 110-112 С, После перекристаллизации из бензола эта кислота имеет т.пл. 114 С.
Пример 7. 7- DL-2-(Цианометил) -ТИО-)2-фенилацетамид -цефалоспорановая кислота.
1,1 г (0,0054 моль) 01-«1г-2-(цианометилмеркапто)-фенилуксусной кислоты растворяют в 12,5 мл диоксана. Добавляют раствор 0,98 г 2,4-динитро фенола в 12,5 мл диоксана/ смесь охлаждают ледяной водой и добавляют . 1,08 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают 30 мин с охлаждением и 30 мин при комнатной температуре, выпавший оссшок (дициклогексилмочевина 1,1 г) отфильтровывают с отсасыванием. Фильтрат выпаривают в вакууме при комнатной температуре. К маслянистому остатку добавляют при охлаждении раствор 1,36 г
(0,05 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 1,06 г триэтиламина в 12,5 мл метиленхлорида. Смесь перевешивают 16 ч при комнатной температуре. Легкую мутность раствора удаляют фильтрованием и раствор медленно добавляют к 200 мл холодного сильно перемешиваемого эфира. По,сле фильтрования с отсасыванием остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и осаждают, как указано выше. Выход составляет 1,7 г триэтиламиновой соли 7- 01-2-(цианометил) -ТИО-)-2-фенилацетамид -цефалоспора.новой кислоты. В пробе этого продукта оказались только следы динитрофенола, обнаруженные тонкослойной хроматографией.
Для получения свободной кислоты 1,6 г триэтиламиновой соли растворяю в 40 мл воды, сверху помещают слой этилацетата и подкисляют 2н. раствором соляной кислоты при охлаждении и перемешивании. Слои разделяют, водный слой несколько раз экстрагируют этилацетатом, соединенные экстракты три раза промывают водой, обесцвечивают активированным древесным углём, сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Вязкий остаток растворяют в 25 мл.метиленхлорида и раствор выливают в 200 мл сильно перемешиваемого петролейного эфира. Получают 0,9 г 7- DL-2-(цианометил)тио)-2-фенилацетамид -цефалоспорановой кислоты.
Калиевую соль получают растворением 0,8 г кислоты в 10 мл метанола, затем.к раствору добавляют 1,25 МЛ1 2н.раствора этилгексаноата в н-бутаноле. .Легкую мутность отфильтровывают и раствор медленно выливают в 200 мл сильно перемешивпемого эфира.
Получают 0,75 г калиевой соли с т.пл. ниже (разложение).
Формула изобретения
Способ получения цефалоспориновых соединений общей формулы
Ra- dH-u - WH- CH-(.ji
.Л-tHfX.
Si-d-uK
doom -Вг
где R .- водород или атом щелочного металла; R,j - каждый водород;
R - водород или фенил; X - водород или окси-группа, отличающи и с я тем, что соединение формулы
J z -r-fS
-11.1нг
ЙООБ 7886747 где-Х и R имеют вышеуказанныезначе подвергают ацилированию кислотой формулы «1 -/ w-c плгт -.СН-СООН5 . , г 8 где R.Rj. имеют вышеуказанные значения, или ее реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1 Заявка ФРГ 1166199, кл. 12 q 4, опублик. 1964. 2. Патент США № 3338896, кл. 260-243, опублик. 1967.
