Изобретение относится к новому способу получения новых азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности пиперазинов, содержащих этинильный заместитель при углеродном атоме гетероцикла, которые могут быть использованы в качестве исходных соединений для получения фармакологически активных соединений. Описывается новый способ получения новых производных 2-этинилпиперазина общей формулыгде R - алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 3-4 атома углерода, циклогексил, заключающийся в том, что 1,4-дибромбутадиен-1,2 подвергают последовательному взаимодействию с моноэтаноламипом и первичным амином общей формулы RNH2, где R имеет указанные значения. 5 10 15 20 25 30 и полученный ацетиленовый диамин общей формулы HCECCHCH,,NHCH.,CH,OH I NHR где R имеет указанные значения, обрабатывают хлористым тионилом и щелочью с последующим выделением целевого продукта известным способом. Реакция протекает через промежуточное образование бисхлоргидратов З-алкиламино-4(2-хлорэтил) - аминобутинов-1, которые могут быть выделены. Непосредственная обработка бисхлоргидратов водными растворами оснований (сода, едкое кали) дает хлорсодержащие аминооснования, которые при комнатной температуре произвольно циклизуются, образуя монохлоргидраты 1 -Ы-алкил-2-этиннлпиперазинов. Взаимодействие промежуточного соединения 1-бром-4-(2-оксиэтил) - аминобутадиена-1,2 с первичным амином осуществляется предпочтительно при 35-40°С. Для ускорения процесса циклизации обработку моноэтаноламином, щелочью предпочтительно проводить в растворителе, например метиловом спирте; обработку хлористым тионилом желательно проводить в растворителе при 70-90°С. Строение целевых продуктов доказано элементарным анализом и подтверждено данными ИК- и ПМР-спектроскопии. Общий выход пиперазинов составляет 25-35% (считая на бромалленовый амин).
Пример.
А. Получение 1-бром-4-(2-оксиэтил)-аминобутадиена-1,2.
К 10 мл моноэтаноламина (0,17 моля) в 10 мл СНзОН и 15 мл абсолютного эфира в атмосфере азота прибавляют по каплям при охлаждении до -4°С 10 мл (20 г) смеси изомерных дибромидов, содерл ащей 0,043 моля 1,4-дибромбутадиена-1,2 в 10 мл абсолютного эфира. Реакцию завершают в течение 6 ч после прикапывания алленового дибромида при температуре не выше +9°С, после чего при охлаждении льдом (О-4°С) и интенсивном перемешивании реакционную смесь обрабатывают 16,5 мл концентрированной соляной кислоты. Нейтральные продукты реакции экстрагируют эфиром (3X100 мл) и промывают водой. Водный слой присоединяют к кислой части и при охлаждении льдом осторожно обрабатывают концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции. Выделяющийся продукт экстрагируют эфиром. Получают 8,0 г (выход около 92%) неочищенного бромалленового амина в виде темно-красного масла.
ИК-спектр, см-: 1963, 3055 ( С СНВг) ПМР-сиектр, CDsOD, 5 м. д.: 2,71 (триплет, J 5,5 Гц, СПгЫ); 3,35 (двойной дублет, J 2 Гц и 6,5 Гц ССН2М); 3,57 (триплет, J 5,5 Гц, CHjO); 5,4 (ущиренный квартет, СН); 6,16 (двойной триплет, J 2 Гц и 6 Гц, СНВг).
Найдено, %: Вг 40,87.
CeHioBrON.
Вычислено, %: Вг 41,6.
Б. Получение 3-изобутиламино-4-(2-оксиэтил) -аминобутина-1.
6,0 г свежеполученного 1-бром-4-(2-оксиэтил) - аминобутадиена-1,2 (0,036 моля) и 9,3 г (0,13 моля) изобутиламина выдерживают 12 ч при комнатной температуре и нагревают 2 ч при 35-40°С. К смеси добавляют 5 мл воды, раствор экстрагируют эфиром (2X100). Эфир и избыток исходного амина выпаривают в вакууме, получая в остатке 5,8 г 3-изобутиламино-4-(2-оксиэтил) - аминобутина-1, который без дополнительной очистки переводят в бисхлоргидрат (в раствор абсолютного эфира, ацетона и изопропилового спирта 20:4:1 пропускают сухой НС1). Выделяют 4,7 г бисхлоргидрата, т. пл. 120- 121°С. Выход 59%.
Перекристаллизованный из смеси ацетона, этилового и изопропилового спирта бисхлоргидрат плавится при 127°С.
ПМР-спектр, CDsOD, б м. д.: 4,76 (тройной
дублет, J 2 Гц и 7 Гц, GCHN), 1,03 (дублет J 6,5 Гц, 2 СНз). ИК-спектр, 2133, 3300 (-С СН).
Найдено, %: N 11,06; С1 27,61.
CioHaaCbONaВычислено, %: N 11,06; С1 27,57.
Ос швание З-изобутиламино-4-(2-оксиэтил)аминобутина-1 (получают обычным путем из бисхлоргидрата), т. кип. 83-84°С (0,4 мм рт. ст.), Пр° 1, 4767. При стоянии постепен° но кристаллизуется, т. пл. 29-32°С. В ПМРспектре (ССЦ, б м. д.) отчетливо проявляются сигналы группировки НС С-СН-NH: 2,2 (дублет, J 1,8 Гц, 1Н), 3,23 (мультиплет, 1Н), 0,9 (дублет, J 6,5 Гц, 2 СНз). ЙК-спектр, см-: 2105, 3300-3310 ().
Найдено, %: С 64,96; Н 10,67; N 15,35.
CioH2oON2.
Вычислено, %: С 65,16; Н 10,97; N 15,18.
В. Получение l-N-изобутил - 2 - этинилпиперазина.
Суспензию 1,0 г (0,004 моля) бисхлоргидрата 3-изобутиламино - 4 - (2-оксиэтил) - аминобутина-1 в 10 мл толуола нагревают с 1,5 мл хлористого тионила при 70-90°С до исчезновения из реакционной смеси исходного продукта (контроль тех на пластинках силуфола). После отгонки толуола и избытка SOCU осадок отфильтровывают, промывают СНСЦ. Сырой продукт с т. нл. 152-154°С перекристаллизовывают из смеси ацетона и спирта (4 : 1). Получают 0,56 г бисхлоргидрата З-изобутиламино-4-(2-хлорэтил) - аминобутина - 1 (выход 52%), т. пл. 161 -162°С.
ПМР-спектр, CDaOD, б м. д.: 4,67 (тройной
дублет, J 2,1 Гц и 6,5 Гц, С-CHN), 1,02 (дублет, J 6,5 Гц, 2 СНз). ИК-спектр, см-: 2135, 3300 ().
5 Найдено, %: С 44,04; Н 7,87; N 10,13; 01 38,43.
C,oH2lCl3N2.
Вычислено, %: С 43,57; Н 7,68; N 10,16; С1 38,59.
0 Для циклизации 1,0 г неочищенного бисхлоргидрата с т. пл. 152-154°С растворяют в 3,0 мл воды, обрабатывают при охлаждении концентрированным раствором NaOH и экстрагируют эфиром (3X20 мл). Эфир отгоняют
5 и получают основание 3-изобутиламино - 4 (2-хлорэтил)-аминобутина-1. Полученное основание самопроизвольно циклизуется при стоянии. Выдерживают при комнатной температуре в течение 2 сут и получают 0,4 г (выход 54%) монохлоргидрата l-N-изобутил - 2 этинилпиперазина с т. пл. 183-185°С, который после однократной перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и ацетона имеет т. нл. 186-187°С. Для ускорения процесса
5 циклизации к полученному выше основанию 3-изобутиламино - 4 - (2-хлорэтил)-аминобутина-1 добавляют 10 мл метанола и нагревают на водяной бане до кипения в течение 30- 40 мин. Растворитель отгоняют, остаток разбавляют ацетоном, из которого выпадает 0,35 г кристаллического монохлоргидрата пиперазина (выход 45%), т. пл. 183-184°С. После однократной перекристаллизации имеет т. пл. 186-187°С (из смеси изопропилового снир5 та - ацетона).
7
ПМР-спектр в СОзОО содержит сигнал
+
ssC-CHN в виде неразрешимого мультиплета при б 3,83 м. д. и сигнал в виде дублета с J 6,5 Гц при 0,88 м. д., 2 СНз. ИК-спектр, 2105, 3220 (-С СН).
Найдено, %: С 59,16; Н 9,96; С1 17,60; N 13,92.
CioHigClNz.
Вычислено, %: С 59,25; Н 9,42; С1 17,48; N 13,81.
Основание 1-N - изобутил-2-этинилпиперазина получают из монохлоргидрата обычным путем; т. кип. 38-39°С (0,1 мм рт. ст.); п 1,4743.
ПМР-спектр, СС1/., б м. д.; 2,2 (дублет, J 2 Гц, СН), 0,81 (дублет, J 6 Гц, 2 СНз); 3,25 (мультиплитет, С-CHN). Масс-снектр: М+ 166
Найдено, %; С 72,16; Н 10,88; N 17,01.
CloHl8N2.
Вычислено, %; С 72,22; Н 10,90; N 16,85.
Аналогичным путем без выделения промежуточных 3-алкиламкио - 4 - (2-оксизтил)аминобутин-1-ов непосредственной обработкой их хлористым тионилом (в описанных выше условиях) и последующим проведением процесса циклизации путем нагревания в метиловом спирте, как описано ранее, были получены монохлоргидраты 1-К-алкил-2-этинилпннеразииов (1-4), приведенные в таблице.
Формула изобретения
1. Способ получения производных 2-этинилпиперазина обц;ей формулы
Я
где R - алкил с прямо или разветвленной г,еиью, содержащей 3-4 атома углерода, циклогексил,
о т л и ч а ю ш, и и с я тем, что 1,4-дибромбутадяен-1,2 подвергают последовательному взаимодействию с моноэтаноламином и первичным амином общей формулы
RNH2,
где R имеет указанные значения, Н полученный ацетиленовый диамин общей формулы
HCECCHCH NHCH.CH.OH
I NHR
где Я имеет указанные значения,
обрабатывают хлористым тиопилом и ще,.; с нослед;уюц 1,им выделением целевого .а известным способом.
2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, Чго процесс обработки моноэтаноламином, хлористым тионилом, щелочью проводят в распюрителе, например в мети.товом спирте.
3.Способ поп. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что обработку первичным амином проводят при 35 -40°С
4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся том, что обработку хлористым тионилом проводят при 70-90°С.
